S100A蛋白家族在肿瘤化疗疗效中的作用研究进展

程慧慧，周璐璐，朱雪琼

（温州医科大学附属第二医院 妇产科，浙江 温州 325027）

在肿瘤的综合治疗中，化疗发挥着关键或不可替代的作用。但随着化疗药物的使用，多种肿瘤细胞对化疗药物产生耐药导致治疗失败[1-2]，因此研究肿瘤耐药机制、寻找有效的逆转方法以提高化疗的有效率成为国内外肿瘤研究的热点[3]。S100A家族是一类小分子量的钙结合蛋白，通过对钙离子的调节及与靶蛋白的相互作用，参与细胞生存、细胞增殖、细胞分化以及细胞运动等过程，其多个成员在肿瘤中差异表达，与肿瘤的发生发展密切相关[4]。近年来研究表明S100A蛋白家族与多种恶性肿瘤的化疗疗效关系密切[5-6]，笔者就S100A蛋白家族在肿瘤化疗疗效中的作用、靶点、分子机制进行综述。

1 S100A2

1.1 S100A2与恶性黑色素瘤化疗敏感性 KLOPPER等[7]采用基因芯片技术，发现噻唑烷二酮、类视黄醇作用于人类恶性黑色素瘤细胞株A375后，噻唑烷二酮组、类视黄醇组及联合用药组S100A2基因在用药后均明显上调，尤以联合用药组为著。同时用慢病毒系统构建S100A2过表达的A375细胞株，免疫印迹法验证经联合药物处理组与过表达组S100A2的表达量相近。在细胞铺板后的第3天和第6天对细胞的增殖进行检测，结果发现过表达组和阴性对照组（转染空质粒的A375细胞）细胞增殖没有差异，表明S100A2蛋白表达量对A375细胞增殖没有影响。在细胞铺板第6天，噻唑烷二酮、类视黄醇及联合用药均分别作用于S100A2过表达组、阴性对照组，发现单用药及联合用药后，S100A2过表达组增殖率均较阴性对照组明显降低。反之，单用药及联合用药作用于慢病毒体系构建S100A2低表达的A372细胞和对照组细胞，S100A2低表达组增殖率均较阴性对照组明显增高。提示S100A2能提高A372细胞对噻唑烷二酮、类视黄醇的敏感性。

1.2 S100A2与骨肉瘤化疗敏感性 BRUHEIM等[8]通过采集10例骨肉瘤标本，将不同标本切成2 mm×2 mm×2 mm大小，分别接种在裸鼠大腿根部皮下，待瘤体直径达到6 mm左右时，将裸鼠分成4组，分别腹腔注射0.9%氯化钠溶液（对照组），阿霉素（8 mg/kg），顺铂（5 mg/kg），异环磷酰胺（240 mg/kg），绘制各组肿瘤的生长曲线，计算肿瘤最大生长抑制率，将各组对化疗药物的反应分成敏感组和耐药组。收集裸鼠皮下瘤体，通过基因芯片分析药物敏感组和耐药组的差异基因，发现S100A2基因在异环磷酰胺耐药组较敏感组表达高，同时经蛋白印迹法验证S100A2蛋白在异环磷酰胺耐药组高表达。其他药物敏感组和耐药组差异基因中未发现S100A2的差异表达。为了进一步验证S100A2对骨肉瘤患者异环磷酰胺的影响，采用siRNA干扰人骨肉瘤细胞株OHS中S100A2的表达，发现S100A2表达下调后，细胞对异环磷酰胺的敏感性增加，提示S100A2与骨肉瘤异环磷酰胺耐药相关。

1.3 S100A2与胰腺癌化疗疗效的相关性 BACHET等[9]对行胰腺癌根治术的471例胰腺癌患者进行回顾性分析，其中329例患者在术后接受吉西他滨辅助化疗，根据免疫组织化学染色将S100A2在胰腺癌细胞的表达分为低表达、中等强度表达和高表达3组，经过单因素变量分析，发现中等强度表达和高表达S100A2的患者，其无病生存期（为17.89个月）和总生存期（为38.13个月）均较S100A2低表达组的无病生存期（为13.09个月）和总生存期（为24.05个月）长，多因素变量分析发现S100A2蛋白的表达是评估胰腺癌患者根治术+吉西他滨化疗后预后的独立影响因素，这提示S100A2可能通过改变吉西他滨的疗效改善胰腺癌患者的预后。

1.4 S100A2与非小细胞肺癌化疗疗效的相关性LEE等[10]构建了表皮生长因子受体介导的S100A2启动子调控的条件复制型腺病毒载体（Ad/SA），该腺病毒可通过表皮生长因子刺激表皮生长因子受体磷酸化从而促进S100A2的表达，进而在非小细胞肺癌细胞内选择性复制，使非小细胞肺癌细胞病变、裂解，具有溶癌作用，但在正常细胞内不复制。将Ad/SA、顺铂、西妥昔单抗分别作用于人非小细胞肺癌细胞株NCI-H2172，MTT法计算各药物半数抑制浓度（50% concentration of inhibition，IC50）值为6.045 MOI、10.92 μmol/L、346.3 μg/mL，将各药物IC50值分别联合作用于NCI-H2172细胞，发现Ad/SA联合顺铂、Ad/SA联合西妥昔单抗均有明显的协同作用，三者联合表现出更加显著的协同作用，尤其是在耐西妥昔单抗的NCI-H2172细胞中。通过裸鼠皮下注射NCI-H2172细胞构建非小细胞肺癌模型，发现与对照组相比（常规CMV启动子），Ad/SA组表现出更长的肿瘤生长潜伏期，单独使用Ad/SA和顺铂分别使肿瘤生长抑制了57%、45%。单独使用西妥昔单抗没有抑瘤作用，但是与Ad/SA联用时，肿瘤生长抑制了80%，这与Ad/SA联用顺铂的效果相近。Tunel结果显示经Ad/SA处理后凋亡率是对照组（常规CMV启动子）的15倍，Ad/SA+西妥昔单抗组、Ad/SA+顺铂组较单用药物组凋亡率更高。表明S100A2的表达可以提高顺铂和西妥昔单抗的敏感性。提示将S100A2作为启动子构建的条件复制型腺病毒为非小细胞肺癌的治疗提供新的治疗策略。

2 S100A3

LIU等[11]发现结直肠癌组织中S100A3 mRNA和蛋白的表达率均明显高于癌旁组织。随着临床分期的增高，癌组织中S100A3的阳性表达率也明显增高。分别给予2.5 μg/mL 5-氟尿嘧啶和2.5 μg/mL斑蝥素作用于结直肠癌HCT-116细胞48 h后，发现与无药物处理组相比，5-氟尿嘧啶组和斑蝥素组细胞数目明显减少。同时发现5-氟尿嘧啶组、斑蝥素组中S100A3蛋白的含量均较无药物处理组明显降低，说明5-氟尿嘧啶、斑蝥素治疗结直肠癌的作用可能是通过抑制S100A3的表达来实现的。

3 S100A4

3.1 S100A4与喉癌化疗的敏感性 LIANG等[12]分别将不同浓度顺铂（0、1、2.5、5 µg/µL）作用于喉癌Hep2细胞24 h后，发现各浓度顺铂作用后S100A4、slug蛋白表达与0.9%氯化钠溶液组无差异，说明不同顺铂浓度作用后，喉癌Hep2细胞中S100A4和slug蛋白表达没有变化。随后，利用RNA干扰技术下调喉癌Hep2细胞中S100A4基因或slug基因的表达，再予以顺铂作用后，实验组（S100A4-siRNA转染细胞）较阴性对照组（阴性对照siRNA转染细胞）的增殖率降低70%，同样，slug低表达组较阴性对照组增殖率降低55%。进一步经免疫印迹发现喉癌Hep2细胞中S100A4基因下调后，slug的表达也随之下降；但利用slug重组质粒转染S100A4-siRNA的细胞后，细胞对顺铂的敏感性又降低，提示S100A4和slug的表达与喉癌Hep2细胞的顺铂敏感性相关。

3.2 S100A4与胰腺癌化疗的敏感性 MA等[13]收集了经超声引导下细针穿刺活检的36例无法进行手术根治的胰腺癌患者的组织，所有患者在取材前未经任何治疗，取材后均接受吉西他滨治疗（1000 mg/m2，每周1次；连用6周停用1周；然后连用3周，停用1周）。根据疗效分成化疗有效组和化疗无效组，有效组S100A4的表达量明显低于无效组，但是有效组中位生存期（为15.4个月）明显高于无效组（为8.3个月），提示S100A4低表达者可能对吉西他滨敏感，化疗效果佳，因此预后好。李鹏等[14]利用siRNA方法下调人胰腺癌BxPC-3、AsPC-1细胞中S100A4表达，发现细胞的增殖均下降，而细胞凋亡均明显增高；MTT结果显示，在BxPC-3细胞中空白对照组、阴性对照组和干扰组吉西他滨IC50分别为（9.95±0.34）mmol/L、 （9.641±0.434）mmol/L、 （1.182±0.175）μmol/L；在AsPC-1细胞中空白对照组、阴性对照组和干扰组吉西他滨IC50分别为（64.15±3.41）mmol/L、 （65.19±4.4）mmol/L、 （1.962±0.113）mmol/L，表明S100A4干扰组吉西他滨的IC50较空白对照组、阴性对照组均明显降低，提示S100A4沉默可抑制胰腺癌细胞增殖、促进凋亡并提高吉西他滨化疗敏感性。

3.3 S100A4与胃癌化疗疗效的相关性 YUAN等[15]运用实时细胞分析系统监测胃癌细胞株的迁移能力，发现高表达S100A4的胃癌细胞株MKN-45较S100A4低表达的胃癌细胞株AGS迁移能力强。用S100A4-Myc质粒转染AGS细胞使其高表达S100A4后，细胞的迁移能力增强，用siRNA转染技术减少MKN-45细胞表达S100A4后，MKN-45细胞迁移能力降低。提示S100A4的高表达促进胃癌细胞的迁移。进一步将伊立替康、多西紫杉醇、多柔比星、奥沙利铂、顺铂、5-氟尿嘧啶6种药物（IC50值）作用于胃癌细胞，48 h后经MTS检测结果，发现各种药物处理后空载体组和S100A4高表达组细胞增殖均没有差异，表明S100A4的表达量与这些抗癌药物治疗胃癌的疗效无关。

3.4 S100A4与人结肠癌细胞化疗的敏感性 MENCIA等[16]构建7种对甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）耐药的癌细胞株，与7种本对MTX敏感的细胞株进行全人类基因组微阵列测序，通过GeneSpring GX软件分析发现S100A4基因在5种MTX耐药的癌细胞株中高表达。在5种细胞株中，人结肠癌细胞株HT29的S100A4 mRNA和S100A4蛋白表达量最高，使用pCMVS100A4质粒转染HT29细胞48 h后，细胞对MTX的敏感性明显降低。而HT29细胞低表达S100A4后，发现MTX的敏感性明显提高。提示结肠癌细胞中S100A4的表达与甲氨蝶呤耐药相关。BOYE等[6]纳入370例I期结直肠癌患者，进行队列研究，发现S100A4的表达与5-氟尿嘧啶的敏感性没有相关性，进一步用5-氟尿嘧啶作用于通过慢病毒构建S100A4过表达和S100A4低表达的结直肠癌细胞HCT116，结果发现阴性对照组、过表达组、干扰组3组5-氟尿嘧啶的敏感性没有差异。提示S100A4在结直肠癌患者中的表达与MTX耐药相关，但与5-氟尿嘧啶的化疗疗效无关。

3.5 S100A4与乳腺癌化疗疗效的相关性 LI等[5]采集65例乳腺癌患者，患者在术前均接受TAC方案（西他赛75 mg/m2，阿霉素50 mg/m2，环磷酰胺500 mg/m2第1天用药，间隔21 d再进行下一周期的化疗），采用免疫组织化学二步法检测治疗前和治疗第2周期后粗针穿刺标本、治疗第4周期后手术标本中S100A4的表达情况，并对化疗效果进行病理评价。结果表明治疗前S100A4表达强度及在新辅助化疗后的变化均与新辅助化疗疗效呈正相关，治疗前S100A4表达越高，新辅助化疗后S100A4表达降低越明显，新辅助化疗疗效越好，可以把治疗前S100A4作为乳腺癌新辅助化疗疗效的一个预测因子，指导个体化方案的制定，以提高新辅助化疗的有效性。另外，发现新辅助化疗第2周期化疗效果不好者，继续给予原方案化疗到第4周期，均效果仍然不佳，提示新辅助化疗第2周期疗效评估不佳的患者要考虑更换化疗方案。

3.6 S100A4与骨肉瘤化疗的敏感性 CAO等[17]应用免疫组织化学法检测120例骨肉瘤患者手术切除组织中S100A4表达水平，结果发现骨肉瘤组织中S100A4的阳性表达率为60.8%，明显高于正常骨组织表达率。在化疗有效组中，9.0%的患者S100A4表达阳性，而在化疗无效组，82.7%的患者阳性表达S100A4，提示S100A4与骨肉瘤患者的化疗疗效负相关。REN等[18]将LY2109761，一种TGF-β激酶抑制剂，单独和联合顺铂，作用于骨肉瘤细胞株MG-6348 h，发现LY2109761可抑制细胞增殖、促进凋亡，抑制侵袭，同时提高细胞对顺铂的敏感性，蛋白印迹表明LY2109761作用细胞24 h后，S100A4的表达量较对照组明显减少，提示LY2109761对细胞的作用是通过抑制S100A4来实现。将10 μmol/L LY2109761分别作用于过表达组（S100A4质粒转染），阴性对照组（转染空载体）和空白对照组（常规培养），S100A4过表达组LY2109761对细胞增殖、侵袭的抑制和促凋亡作用明显低于阴性对照组，同时顺铂敏感性下降。这提示S100A4的表达与骨肉瘤细胞的增殖、转移及顺铂的敏感性相关。

4 S100A8

YANG等[19]发现在耐药白血病细胞系（K562/A02，HL60/ADR）的S100A8蛋白及mRNA表达水平均高于其相应非耐药细胞系（K562，HL60）；而不同的细胞系间（K562、Jurkat及MV4-11），对同一药物的耐药性越高，S100A8的表达也越高，表明白血病细胞中S100A8的表达与细胞的耐药正相关。K562、HL60、Jurkat及MV4-11细胞分别加入长春新碱、阿霉素作用48 h后，相应细胞系S100A8的mRNA及蛋白的表达水平均显著增加，证实白血病细胞在受到化疗药物刺激时S100A8的表达会增高。shRNA沉默K562/A02细胞中S100A8的表达，可恢复K562/A02细胞对阿霉素的敏感性，同时抑制阿霉素诱导的自噬，使电镜下白血病细胞的自噬小体明显减少，自噬相关蛋白LC3- II、Beclin1表达下降，并促进细胞凋亡；相反，将含全长S100A8序列的S100A8-pLPCX慢病毒转入K562细胞，可明显降低K562细胞对阿霉素的敏感性，抑制阿霉素诱导的细胞凋亡，表明S100A8的表达与白血病细胞化疗耐药性相关。

5 S100A9

ZHOU等[20]收集32例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（extranodal naturalkiller/T-cell lymphoma，nasal type，ENKL），患者均接受培门冬酶/吉西他滨治疗，根据治疗的疗效分为药物有效组和无效组，每组16例，采用基于同位素标记的相对和绝对定量联合液相串联质谱筛选药物有效组与无效组患者治疗前血清中差异表达蛋白，发现在药物无效组中S100A9蛋白表达明显高于有效组。进一步选取62例患者进行队列研究，通过ELISA法检测患者血清S100A9表达量，利用ROC曲线分析S100A9对培门冬酶/吉西他滨的化疗疗效的判定效能：发现S100A9血清浓度＞62 ng/mL时，判断培门冬酶/吉西他滨耐药具有较高的敏感性（为85.2%）和特异性（为77.1%）。治疗前血清S100A9的表达与ENKL患者培门冬酶/吉西他滨耐药患者的无进展生存时间、总生存时间呈明显负相关。提示S100A9有望成为ENKL患者评估培门冬酶/吉西他滨化疗药物是否有效的血清学标志物。JU等[21]采用基因芯片研究卡铂敏感组和耐药组的原发性上皮性卵巢癌组织之间的基因差异，发现S100A9基因在化疗耐药组中的表达较化疗敏感组上调了4.17倍，并经逆转录-聚合酶链反应得到证实。认为S100A9基因与上皮性卵巢癌的化疗耐药相关。

然而其他研究发现S100A9与新辅助化疗敏感性相关，YANG等[22]采用阿霉素和多西紫杉醇作为乳腺癌的新辅助化疗方案，比较化疗敏感组和耐药组在化疗前乳腺癌组织中的差异蛋白质，发现S100A9在化疗敏感组明显高于耐药组，提示化疗前乳腺癌组织中的S100A9能作为预测新辅助化疗敏感性的指标。ZHU等[23]利用蛋白质组学的方法研究宫颈癌同步放化疗高敏感组和低敏感组中差异蛋白的表达时，发现S100A9蛋白是高敏感组中高表达的蛋白之一，并且用免疫组织化学法验证了S100A9蛋白在高敏感组中的表达强度明显高于低敏感组。本课题组率先利用差异蛋白质组学方法对以顺铂为基础的宫颈鳞癌新辅助动脉化疗敏感性相关的蛋白进行研究，发现化疗前宫颈鳞癌组织中S100A9表达高者，对顺铂为基础的新辅助动脉化疗药物敏感，提示宫颈鳞癌中S100A9的表达与新辅助化疗的敏感性相关，可以作为化疗前预测新辅助化疗药物敏感性的指标[24]。

6 S100A10

SUZUKI等[25]将11种对奥沙利铂敏感性不同的人结肠癌细胞株进行蛋白质组学分析，发现41种差异表达的蛋白，其中S100A10与奥沙利铂药物敏感性高度相关，并经表面增强激光解吸/离子化飞行时间质谱（SELDI-TOF-MS）和液相色谱-离子阱-飞行时间质谱（LCMS-IT-TOF）鉴定。在癌细胞株中，S100A10表达越高的人结肠癌细胞株更容易对奥沙利铂耐药。为了进一步确定两者的关系，有研究[26]通过重组质粒转染COLO-320人结肠癌细胞（COLO-320/S100A10），使其高表达S100A10，奥沙利铂作用后，其半数抑制浓度IC50值在过表达组、阴性对照组、空白对照组分别为（9.3±1.8）μmol/L、 （2.3±2.0）μmol/L、 （2.5±1.8）μmol/L，证实S100A10的高表达与结肠癌对奥沙利铂的耐药相关。

7 S100A11

ZAGRYAZHSKAYA等[27]发现TSN（tudor staphylococcal nuclease）在非小细胞肺癌中高表达，通过RNA干扰技术使肺癌细胞A549细胞低表达TSN后，发现A549细胞对顺铂的敏感性明显提高，且免疫印迹和RT-PCR验证S100A11蛋白和mRNA的表达均同时下调；SiRNA-S100A11干扰非小细胞肺癌细胞A549细胞S100A11的表达后，发现能提高细胞对顺铂、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂的敏感性，进一步研究发现S100A11低表达后，能激活PLA2，促进线粒体ROS的生成，增加caspase-3、caspase-9的表达，使活性氧簇依赖的凋亡增多，但是联合AACOCF3或者抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸，一种磷脂酶A2抑制剂，能减少过氧化物产物生成，进而减少A549细胞的凋亡，A549细胞对顺铂的敏感性又逆转。这一结果在U1810肺癌细胞株也得到验证。这提示S100A11低表达后提高肺癌细胞对顺铂、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂的敏感性，该作用主要是通过激活PLA2，促进ROS依赖的细胞凋亡而实现。

8 S100A13

AZIMI等[28]收集恶性黑色素瘤患者的淋巴结转移灶癌组织，其中对氮烯咪胺敏感和耐药的患者各5例，经过差异蛋白质组学分析发现S100A13在耐药组的表达较敏感组高，进一步对48例恶性黑色素瘤患者的癌组织进行S100A13免疫组织化学染色，发现S100A13在氮烯咪胺敏感组和耐药组阳性表达率分别为25%、66%。提示恶性黑色素瘤患者S100A13可能与氮烯咪胺化疗药物的疗效相关。

9 S100A14

QIAN等[29]收集125例卵巢癌患者的组织标本，进行免疫组织化学染色分析发现S100A14在顺铂敏感组中的表达明显低于顺铂耐药组，这提示卵巢癌患者S100A14的表达可能与顺铂化疗疗效相关。

10 小结

S100A家族与多种肿瘤的常用化疗药物疗效相关，其中S100A2及S100A13的表达与恶性黑色瘤的化疗疗效相关；S100A2和S100A4的表达均与骨肉瘤、胰腺癌的化疗耐药相关；S100A3、S100A4、S100A10的表达与结肠癌化疗疗效相关；S100A2和S100A11的表达与肺癌的化疗疗效相关；而S100A4与胃癌化疗疗效无关；S100A4和S100A9在癌组织中的表达均与乳腺癌新辅助化疗的疗效正相关；S100A9、S100A14的表达均卵巢癌铂类药物的耐药相关。通过改变S100家族相关基因的表达可以提高肿瘤对化疗药物的疗效。另外，S100A8促进白血病化疗耐药，其机制可能与S100A8抑制癌细胞自噬有关。S100A11通过促进ROS依赖的肺癌细胞凋亡，从而提高肺癌对顺铂的敏感性。因此，S100A家族在肿瘤中有潜在的治疗价值，为化疗药物敏感性的预测及临床寻求新的肿瘤治疗靶点提供了新思路。但S100家族在提高或降低不同肿瘤化疗药敏感性的相关分子机制有待进一步的研究。

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