双酚S的毒理学效应 及其作用机制的研究进展

张 真,翁鹭娜,洪 颖,盖雅婷,林丽花,李玲玲

(厦门市食品药品质量检验研究院,福建厦门 361012)

双酚S(bisphenol S,BPS),化学名4,4′-磺酰基二苯酚,是双酚A(bisphenol A,BPA)的结构类似物,具有优良的耐热、耐光和抗氧化性能,可作为聚碳酸酯、环氧树脂、聚酯和酚醛树脂等的前体物质,以及聚砜、聚醚砜的原料[1]。近年来,BPA作为环境内分泌干扰物,其潜在生物毒性已被大量研究证实,生产和使用正受到限制,因此BPS成为BPA最普遍的替代物,被用于热敏纸、婴儿奶瓶、水杯、食物包装容器,以及铝制食品罐头的内层等产品的生产制造中[2]。与BPA相比,BPS的生物半衰期更长,皮肤渗透性更强,因此可造成更大的身体负担,损害人体健康，且其不易降解,容易富集,对生态环境也有潜在危害[3]。此外,近年来研究发现,BPS与BPA化学结构相似,同样具有内分泌干扰作用,对人体健康产生负面影响,且由于其两个酚环的甲基被砜基取代,在某些毒理效应上甚至比BPA更强[4],因此对于BPS替代BPA在各类产品中的应用是否更安全也引起越来越多的关注,研究BPS的毒理学效应及其作用机制也具有重要的意义。本文根据现有的研究调查资料,对BPS的人群暴露风险及在食品中的污染现状进行总结,并对其一般毒性和遗传物质、生殖发育、神经内分泌系统、物质代谢、循环和免疫系统等的影响以及与受体、酶等相互作用的机制进行概述,为评价BPS的健康危害和环境风险提供理论基础。

1 BPS的人群暴露风险及在食品中的污染现状

作为最普遍的BPA替代物,BPS的应用日益广泛,其人群暴露机会也随之增加。Liao等[5]收集了来自美国和7个亚洲国家的315份尿样,其中81%的样本检测出BPS,平均含量最高的是来自日本的尿样(1.18 ng/mL,检出率为100%),其次是来自美国(0.299 ng/mL,检出率为97%)和中国(0.226 ng/mL,检出率为82%)的样本。Zhou等[6]自2009年至2012年共收集了来自美国成年人的100份尿样,发现BPS的检出率为78%,平均浓度为0.13 ng/mL,仅次于BPA。该研究组又对2000年至2014年间8个时间点收集得到的616份美国成年人尿样进行分析,结果表明,BPS的检出率和平均浓度分别为19%～74%和<0.1～0.25 μg/L,仍较BPA低,但其暴露水平呈逐年上升趋势[7]。此外,Liu等[8]检测了中国61组住院待产妇及其脐带血清中BPS的含量,结果显示,仅4个母体血清和7个脐带血清样本检测出BPS(分别为<0.03～0.07 ng/mL和<0.03～0.12 ng/mL),检出率和暴露水平均较低,可能是由于医院中BPS的暴露机会较少,但也提示BPS可通过人胎盘屏障。

膳食摄入被认为是人类最主要的化学污染物暴露途径之一。BPS在食品包装材料中应用广泛,常与食品直接接触,在油脂、酸或外界环境的影响下极易迁移至食品中,并通过饮食摄入进入人体,从而影响人体健康。Liao等[9]从美国纽约州奥尔巴尼市采集了9个种类的267份食品样品,对BPA及其类似物进行暴露评估,结果显示,罐头食品中检出的总双酚类化合物含量较其他玻璃、纸质等包装材料食品更高;BPS的检出率为20.9%,平均含量为0.130 ng/g,其中含量最高的为肉类样品(0.609 ng/g);对不同年龄组每日膳食中BPS的平均摄入量进行估计,其中成年组为1.31 ng/kg/day,而1～6岁儿童组则最高,达到4.34 ng/kg/day。Liao等[10]同时采集了来自中国9个城市13个种类的289份食品样品,发现22.5%的食品样品中检测出BPS,平均含量为0.287 ng/g,含量最高的同样为肉类样品(2.16 ng/g),研究估计在中国居民的每日膳食中BPS的平均摄入量为9.56 ng/kg/day。余建龙等[11]也对我国第五次总膳食调查中河北、上海、福建、广西4个省市的谷物类、豆类、薯类和酒水饮料进行分析,评估双酚类化合物的污染水平,结果显示,BPA仍然是主要的双酚类污染物,而BPS也具有较高的污染水平,检出率为36%～100%,浓度范围为ND～7.74 μg/kg,其中平均浓度最高的为谷物类,初步估算这些地区成年人每日膳食中BPS的平均摄入量为6.693 ng/kg/day。目前国际上仅对双酚类化合物中的BPA提供了每日耐受摄入量(5 μg/kg/day)供参考[12],BPS等其它BPA类似物仍未给出该推荐值;从上述调查结果来看,BPS的平均摄入量较低,但双酚类化合物可能呈现非单调性剂量效应,在极低剂量下也可能产生危害[3],因此BPS对人类健康具有的潜在危害仍需要引起足够的重视。

2 BPS的毒理学效应

2.1 BPS的一般毒性作用

BPS属低毒性化合物,对大鼠、小鼠和兔的经口暴露LD50分别为4556、1600和4700 mg/kg,对黑斑蛙胚胎和蝌蚪的96 h-LC50大于100 mg/L;此外,对兔的经皮暴露LD50则大于10250 mg/kg,可认为对皮肤无刺激性[12-13]。

在一项28 d经口毒性研究中,分别灌胃大鼠BPS 0、40、200、1000 mg/kg/d,结果表明,低剂量(40 mg/kg/d)BPS未引起毒效应,而200 mg/kg/d所引起的毒效应包括大鼠尿液中尿蛋白含量增加、盲肠粘膜上皮增生、坏死以及雌鼠的体重下降、雄鼠的肾脏重量增加等;未观察到有害作用剂量(no observable adverse effect level,NOAEL)为40 mg/kg/d,观察到有害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level,LOAEL)为200 mg/kg/d[12]。另一项45 d大鼠经口毒性研究得出的NOAEL为10 mg/kg/d,LOAEL为60 mg/kg/d;中剂量(60 mg/kg/d)BPS即可引起盲肠的病理改变,而高剂量(300 mg/kg/d)可导致雌鼠的体重和摄食量减少,且雄鼠的肝重增加[12]。上述两项研究所得到的NOAEL和LOAEL不同,可能与受试物给予的时间期限不同有关,且介于40和60 mg/kg/d之间的剂量可能产生的毒效应尚未知。此外,由于BPS的暴露水平较低,故更低剂量的长期毒性作用有待进一步研究。

2.2 BPS对遗传物质的毒性作用

BPS在体外具有一定的遗传毒性效应。哺乳细胞染色体畸变实验表明,在代谢活化作用下,BPS不引起CHO细胞染色体异常;然而,当不加入代谢活化系统时,BPS可诱导其染色体产生畸变[12]。Umu实验则显示,BPS不引起DNA损伤[14]。Fic等[15]在Ames实验中也未发现BPS具有致突变作用,而HepG2肝细胞彗星实验显示,10 μmol/L BPS暴露4 h不引起DNA异常,但暴露24 h则可诱导DNA损伤。Mokra等[16]在人外周血单核细胞彗星实验中也发现,10 μg/ml BPS暴露4 h即可引起DNA双链和单链的断裂。Lee等[17]也报道,125 μmol/L BPS可诱发鸡DT40细胞DNA双链断裂及染色体异常。γ-H2AX蛋白的形成是DNA双链断裂的一个标志,Liang等[18]的研究表明,BPS可增加小鼠精原细胞中γ-H2AX的蛋白表达水平,诱导DNA损伤。

体内哺乳动物骨髓细胞微核实验则显示,灌胃给予雄性NMRI小鼠2000 mg/kg BPS,并不引起骨髓嗜多染红细胞微核率增加[12]。

2.3 BPS对生殖发育的毒性作用

BPS对多种模式生物雌性或雄性生殖系统都有显著影响,干扰其正常生殖功能。Yamasaki等[19]给予20 d龄雌性大鼠皮下注射BPS连续3 d,结果显示,20和500 mg/kg BPS组大鼠的子宫重量显著增加;相对于17β-雌二醇(estradiol,E2),BPS与受体的相对结合亲和力为0.0055%,表明其子宫增重效应与其和受体结合的亲和力相关。Žalmanová等[20]研究了BPS对猪卵母细胞成熟过程的影响,发现低于环境暴露水平的BPS仍可影响卵母细胞减数分裂过程,破坏参与染色体运动的微管形成,并改变雌激素受体(estrogen receptor,ER)α、β和芳香酶的蛋白量和分布。Ullah等[21]通过体内外实验考察BPS暴露对雄性大鼠生殖系统的影响,首先离体培养大鼠睾丸,并暴露于0.5～100 ng/mL的BPS中,结果发现,BPS不但诱导睾丸氧化应激且增加抗氧化酶的活性;随后进行的体内亚慢性实验表明,较高剂量BPS(>1 μg/kg/d)可显著增加睾丸中自由基和脂质过氧化的产生,而抗氧化酶活性及蛋白含量均显著降低,血浆和睾丸中的睾酮水平显著下降;通过观察睾丸的组织形态,显示生精上皮受损变薄,且附睾管上皮细胞显著减少;因此,BPS可能通过诱导大鼠睾丸氧化应激进而影响精子发生。Chen等[22]以秀丽隐杆线虫作为模式生物,对比BPA和BPS对其生殖功能的影响,结果表明,二者均可导致生殖细胞凋亡和胚胎致死等严重生殖缺陷,但BPS的作用机制并不完全和BPA相同,前者主要影响DNA损伤修复相关基因,而后者则通过延迟减数分裂重组的进程发挥作用。

研究发现,BPS具有雌激素样作用,可对机体性激素水平产生影响。Desdoits-Lethimonier等[23]将体外培养的人睾丸组织暴露于10-9～10-8mol/L BPS中,发现BPS可降低睾酮的水平,并有显著的剂量-效应关系,且增加睾丸间质细胞中胰岛素样蛋白3的含量,但对睾丸的组织形态无明显影响。Rosenmai等[24]也采用定量构效关系模型,发现BPS暴露可显著增加17α-羟孕酮的水平,且降低皮质醇和皮质酮的水平,然而BPA则未发现有此作用;此外,BPS和BPA是不同细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)酶的底物,前者是CYP2C9的底物,而后者是CYP3A4的底物。

BPS还具有潜在的胚胎毒性和子代遗传毒性,对胚胎发育有一定的影响。Ji等[25]将成对的成年雌、雄斑马鱼暴露于0.5～50 μg/L的BPS中共21 d,考察BPS对其生殖功能、性甾体激素以及下丘脑-垂体-性腺轴相关基因转录的影响,并研究后续BPS暴露与否对子代的影响;结果显示,BPS暴露量≥0.5 μg/L可使雌性斑马鱼的产卵量和性成熟系数显著下降(p<0.05),雌、雄斑马鱼的血浆中17β-E2的水平均有显著升高(p<0.05),而雄性斑马鱼的睾酮水平下降,且cyp19a基因表达上调而cyp17和羟类固醇脱氢酶表达下调,F1代胚胎持续的BPS暴露可降低孵化率并增加畸形率,表明低浓度的BPS暴露可影响下丘脑-垂体-性腺轴的反馈调节回路,并危害子代的发育。Naderi等[26]也报道,胚胎期斑马鱼暴露于10 μg/L BPS中75 d后,雌性和雄性的性别比增加,并产生发育毒性,成年斑马鱼的成熟系数显著下降,肝体比显著增加,且激素水平失衡;此外,雄性斑马鱼的身长、体重及精子数量均显著减少,且受精后孵化率显著下降。而Qiu等[27]同样以斑马鱼作为模式生物,发现BPS能够加速胚胎发育的进程并干扰其生殖系统,增加早产或性早熟的概率。

2.4 BPS对神经内分泌系统的毒性作用

BPS具有神经毒性作用,影响神经系统的发育和功能。Mersha等[28]的研究表明,秀丽隐杆线虫胚胎期BPS暴露会引起虫卵大量减少,存活胚胎发育成成虫后继续暴露于BPS中,可减慢线虫的习惯化行为,影响其神经功能。Castro等[29]给予怀孕12 d的大鼠10 μg/kg/d BPA、BPF或BPS直至分娩,且子代雌鼠自出生后第1 d至21 d也给予BPS暴露,结果发现,BPS可降低子代雌鼠的前额皮质中神经类固醇生成关键酶5α-R3的mRNA表达水平,并影响多巴胺/5-羟色胺系统相关基因的表达;此外,BPS还诱导肝脏代谢酶CYP2d4,增加脑中皮质类固醇的水平。Catanese等[30]研究了BPS对孕期和哺乳期小鼠(F0代)的母性行为和大脑及其子代雌鼠(F1代)的影响,结果显示,BPS暴露可引起F0代雌鼠下丘脑内侧视前区中ERα的表达增加,然而F1代无明显改变,可见孕期和哺乳期更易受BPS的影响;此外,发育期小鼠的BPS暴露也可改变成年后的母性行为。

BPS还可干扰斑马鱼的神经内分泌系统,引起胚胎期神经系统过早发育,Kinch等[31]的研究发现,胚胎期斑马鱼低剂量BPS(1.5 μg/L)暴露可使下丘脑神经元数量增加2.4倍。Qiu等[27]也报道,BPS能够显著诱导胚胎期斑马鱼促性腺激素释放激素GnRH3神经元的发育和神经内分泌系统相关基因的表达水平。Zhang等[32]则考察了BPS对甲状腺的影响,将斑马鱼胚胎置于含BPS的水中,发现BPS可蓄积于斑马鱼幼体中,甲状腺素T3和T4的水平显著降低,而促甲状腺激素的水平显著升高;此外,促肾上腺素皮质激素释放激素、甲状腺球蛋白以及甲状腺发育、代谢等相关基因的mRNA表达显著上调,表明BPS可引起斑马鱼的甲状腺内分泌功能失调。Feng等[33]对比了四种双酚类化合物(BPA、BPS、BPF和 BPAF)对人肾上腺皮质腺癌H295R细胞的毒性作用及潜在的内分泌干扰效应,经过72 h暴露,四种双酚类化合物的细胞毒性大小为:BPAF>BPA>BPS>BPF;此外,BPS可干扰类固醇的合成,但其作用机制尚不明确。

2.5 BPS对物质代谢的毒性作用

BPS可干扰机体的正常代谢功能,尤其对脂质的生成和代谢有不良影响。Ivry Del Moral等[34]自小鼠怀孕起即给予BPS暴露至23周龄,且子代小鼠给予高脂饮食,结果发现,低剂量(1.5和50 μg/kg/d)BPS可导致子代雄鼠体重增加,引起高胰岛素血症和高瘦素血症,而血浆中甘油三酯的清除率显著增加,可能与脂蛋白脂肪酶的活性增加有关;此外,BPS可诱导脂肪组织中激素敏感性脂肪酶(hormone sensitive lipase,HSL)的mRNA表达下降,表明BPS可引起脂质代谢异常进而加强高脂饮食诱导的肥胖。Boucher等[35]将人前脂肪细胞暴露于BPS中,发现BPS可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxiome proliferator activated receptorγ,PPARγ),诱导脂质蓄积,并增加脂蛋白脂肪酶、脂肪细胞脂结合蛋白aP2等脂肪细胞分化标志性分子的mRNA和蛋白表达水平。该研究组还对比了BPA和BPS暴露对人前脂肪细胞分化转录模式的影响,结果显示,BPS比BPA更早地影响脂肪生成过程中的转录调节,改变脂肪生成和脂质代谢相关基因的表达[36]。Ahmed[37]等在小鼠前脂肪细胞中也得到相似的结果。Héliès-Toussaint等[38]也报道,环境暴露水平的BPA和BPS可通过不同的代谢途径对肥胖和脂质变性产生影响,其中BPS可诱导前脂肪细胞3T3-L1中脂质含量、葡萄糖摄取以及瘦蛋白产生的增加,且呈非单调剂量-效应关系,这一过程涉及对PPARγ共激活因子(PPARγcoactivator,PGC)-1α和雌激素相关受体(estrogen-related receptor,ERR)-γ等能量平衡相关基因的调控,且与BPA的作用机制不同;相关结果还需体内实验进一步证实。

肝脏是机体物质代谢的重要场所,Peyre等[39]研究了BPA和BPS对体外培养的肝细胞系的影响,结果表明,与BPA相比,BPS的细胞毒性较低,不诱导细胞内脂质蓄积,且对CYP3A4、CYP2B6、转运体ABCB1以及脂质代谢相关基因FASN和PLIN的表达无调控作用,但可诱导谷胱甘肽S转移酶α4的蛋白表达增加,并对ERK1/2通路有较弱的激活作用;总的来说,BPS不破坏体外肝细胞的正常功能。然而,Zhang等[40]也将体外原代培养的小鼠肝、肾细胞暴露于0.1～1 mmol/L的BPS中,发现12 h后肝、肾细胞的氧化应激水平、细胞活力、凋亡水平以及过氧化氢酶(catalase,CAT)的活力均有大于15%的改变;通过光谱法和分子对接模拟技术研究BPS与CAT的相互作用,发现BPS可通过结合CAT 的甘氨酸117活性位点残基而改变其二级结构,进而增加其活性,以清除更多的活性氧(reactive oxygen species,ROS)。体内接近人体暴露水平的BPS对不同模式生物肝脏功能的影响仍有待进一步的研究。

2.6 BPS对循环和免疫系统的毒性作用

3 BPS的毒性作用机制

3.1 通过雌激素受体介导发挥作用

3.1.1 雌激素核受体介导 作为BPA的类似物,BPS的化学结构也与内源性雌激素类似,可产生拟雌激素样作用,进入机体后以竞争性方式与ER结合(包括ERα和ERβ),形成的配体-受体复合物再结合到细胞核内DNA结合域的雌激素反应元件上,调节靶基因的转录,继而启动一系列雌激素依赖的生理生化过程。此外,BPS对不同的ER亚型表现出不同的作用,提示了其作用机制的复杂性,例如BPS对斑马鱼的神经内分泌效应是通过ERα介导的,而不是ERβ[27]。

研究发现,双酚类物质的雌激素活性大小不仅与对羟基的距离有关,还与该物质的极性大小有关[47]。BPS由于连接两个酚环的甲基被砜基取代,因此极性比BPA更强,从而导致其雌激素活性与BPA相比相对较弱。BPS和BPA之间以及二者与E2的体外相对雌激素活性比较见表1。

3.1.2 雌激素膜受体介导 除了较高剂量BPS通过核受体引发的基因组效应外,极低剂量BPS还可通过与膜雌激素受体(membrane estrogen receptor,mER)结合,调节与之偶联的信号转导通路,产生快速、非基因组的生物学效应。Gao等[41]的研究发现,10-9mol/L BPS通过结合mERβ,引起受磷蛋白等钙调节蛋白的磷酸化,诱发雌鼠室性心律失常。Vias等[58]则报道,BPS(10-12～10-9mol/L)可结合mER(尤其是mERα),激活ERK信号通路,促进大鼠垂体细胞增殖及催乳素的释放,且呈非单调性剂量-效应关系;此外,单独BPS暴露并不激活JNK信号通路,然而,BPS与E2结合却可诱导该通路活化,反而导致细胞凋亡[59]。

3.2 通过雄激素受体介导发挥作用

BPS对雄激素受体(androgen receptor,AR)的作用尚有争议,实验材料的不同可能引起实验结果的差异。Kitamura等[52]在经转染雄激素反应元件荧光素酶报告基因的小鼠成纤维NIH3T3细胞中发现,10-6～10-4mol/L BPS可表现出抗雄激素活性。然而,Molina-Molina等[54]的研究指出,在表现hAR反应特征的PALM细胞模型中,BPS产生的效应与BPA不同,10-6mol/L浓度对雄激素受体没有竞争性拮抗作用,反而有较弱的激动效应。

表1 BPS和BPA的体外雌激素活性比较Table 1 In vitro estrogenic activity of BPS compared with BPA

3.3 通过其它受体介导发挥作用

研究发现,除雌激素受体外,BPS还可通过与PPARγ等核受体结合发挥作用。在啮齿类动物中,PPARγ主要在脂肪组织中表达,细胞实验发现,BPS可激活PPARγ,对人和小鼠前脂肪细胞中的脂肪生成都有促进作用,增加脂蛋白脂肪酶、脂肪细胞脂结合蛋白aP2等脂肪细胞分化标志性分子的mRNA和蛋白表达水平[35]。此外,BPS还可激活PGC-1α等调控能量代谢平衡的重要因子,然而BPA无此作用;且BPS对ERRγ有拮抗作用,而BPA则可增加该受体的表达,再次表明BPS具有与BPA不同的作用机制[38]。BPS还可通过甲状腺素受体(thyroid hormone receptor,THR)介导的效应影响神经内分泌系统,甲状腺激素是人和动物正常脑发育所必需的,Qiu等[27]发现,THR抑制剂显著减弱BPS对kiss1r和lhβ等内分泌系统相关基因的激活作用,表明BPS对斑马鱼的神经内分泌干扰作用与THR有着密切关系。

3.4 通过影响酶或其它机制发挥作用

BPS不仅可通过受体介导产生效应,还可通过影响酶或其它机制对机体发挥作用。芳香化酶是CYP450酶系中的一种复合酶,是催化雄激素转化为雌激素的限速酶,研究表明,BPS可上调参与性激素合成的芳香化酶基因的表达,从而影响斑马鱼体内性激素代谢的平衡[27],并诱导下丘脑神经元过早发育成熟[31];在对猪卵母细胞的研究中也发现,BPS可增加芳香化酶的mRNA表达水平,改变其蛋白量和分布[20]。BPS还能够对机体内的自由基防御系统发生作用,影响各种抗氧化酶的正常发挥,Zhang等[40]报道,BPS可与过氧化氢酶相互作用,通过结合其甘氨酸117活性位点残基而改变其二级结构,诱导小鼠肝、肾细胞氧化应激;Ullah等[21]也指出,BPS显著降低大鼠睾丸中抗氧化酶的活性及蛋白含量,增加自由基和脂质过氧化的产生,并使睾酮水平显著下降。此外,Schöpel等[60]的研究发现,BPS可与小三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate,GTP)酶K-Ras4B的特定位点结合,产生一系列生物学效应。

溶质载体(solute carrier,SLC)是肝脏中的转运体之一,是介导内源性化合物(如胆酸、氨基酸、甾体激素等)以及外源性物质(如药物和毒素)跨膜转运的一类膜蛋白,Bruyere等[61]的研究结果显示,BPS可下调人肝脏中SLC转运体的体外活性,因此在体内可能会影响物质的吸收、运输和清除。另有研究表明,BPS可影响鸡胚中卵黄蛋白原和载脂蛋白等的mRNA表达水平,并改变胚胎的活力、发育和胆囊大小等[62-63]。

4 总结与展望

作为BPA最普遍的替代物,BPS已广泛存在于环境和人们日常生活中,研究热点也逐渐由BPA转移至BPS。由于结构相似,BPS同BPA一样具有拟雌激素活性和内分泌干扰效应,虽然二者的相对效能仍有争议,但有研究表明，BPS对生物体可能具有比BPA更强的毒理效应,其影响程度因研究对象的种属、暴露剂量和时间等不同而异。随着研究的不断深入,BPS作用机制的多样化和复杂性也越来越多地体现出来。早期的研究发现,BPS可作用于ER,产生类似雌激素的效应;此后,相继发现AR、ERR、PPARγ和THR等其它受体也可与BPS发生相互作用,且BPS还可通过影响组织内的酶等其它机制对机体各系统产生毒理学效应,并具有某些此前对BPA的研究中未发现的作用机制。

目前国内外对BPS生物学效应的研究仍处于起步阶段,对食品、环境等的污染情况尚需持续调查和评价。此外,现有对BPS毒理方面的研究仍主要集中在体外实验方面,动物体内实验和人群流行病学的研究数据仍较少,虽然较高浓度BPS可引起基因组效应,然而食品和环境中BPS的污染水平以及人群暴露水平均较低,因此更应关注极低剂量BPS引发的非基因组的生物学效应及其剂量-效应关系的非单调性。人类暴露于多种内分泌干扰物中,不同化合物之间存在相互作用,故BPS与其它内分泌干扰物共同产生的毒性效应有待于进一步确认,相关作用机制也有待更加深入具体的研究。

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