TIPS术后短期总胆红素显著升高的相关因素分析及其对生存预后的影响

陈斯良 胡朋 林志鹏 赵剑波

门静脉高压症主要是由各种原因所致的肝硬化引起的，常见的症状有胃底食管静脉曲张、腹水、脾功能亢进等。经颈静脉肝内门腔静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）指在门静脉与下腔静脉之间建立分流道以降低门静脉压力，能有效地控制门静脉高压及其并发症，具有微创、适应证广、并发症少、恢复良好等特点[1]。随着聚四氟乙烯覆膜支架的应用，术后分流道的通畅率提高，TIPS临床应用越来越广泛。但是TIPS术后大部分患者肝功能在短期内会受到损害，这可能与术中机械性损伤以及术后门静脉血分流有关[2]。总胆红素是反映肝功能的重要指标之一，既往有多篇文献报道TIPS术前总胆红素水平可作为术后患者生存状况的预测因素，且术后早期总胆红素较术前显著升高[3-5]。但关于术后早期胆红素升高的影响因素研究尚少，本研究通过对我院因肝硬化门静脉高压失代偿期接受TIPS治疗的202例患者的临床资料进行分析，主要探讨影响TIPS术后短期内总胆红素升高的相关因素，并观察其升高是否会影响患者的长期生存预后。

资料与方法

一、临床资料

选取2009年1月—2015年12月我院收治的因肝硬化门静脉高压失代偿期接受TIPS治疗的患者202例。其中男149例，女53例，年龄19~81岁，平均（50.7±12.2）岁；术前症状分别为食管胃底静脉重度曲张伴破裂大出血169例，顽固性腹水33例；术前肝功能Child-Pugh评分为5~12分，平均（7.15±1.12）分，其中A级73例，B级119例，C级10例。纳入标准：（1）肝硬化门静脉高压症患者，包括食管胃底静脉曲张破裂大出血和（或）顽固性腹水。其中食管胃底静脉曲张破裂大出血的定义为：单次呕血性液体最大量超过300 ml，胃镜或上消化道钡餐检查证实食管或胃底静脉中重度以上曲张。顽固性腹水的定义为：肝硬化腹水对限盐及大剂量利尿剂（螺内酯400 mg/d，呋塞米160 mg/d）耐受或无反应者；（2）患者年龄≥18 周岁；（3）排除胆汁淤积性肝硬化、溶血性疾病等；（4）无心、肺、肾功能重度不全；（5）无肝癌和其他恶性肿瘤性疾病；（6）无严重广泛性的门静脉血栓（>50%的门静脉堵塞）和门静脉海绵样变。

二、TIPS手术操作

手术过程参照TIPS临床技术指南[6]。主要步骤如下：消毒右侧颈部并穿刺右颈内静脉成功后，将TIPS穿刺系统RUPS-100（美国Cook公司）引入肝静脉，在X线透视引导下选择适当位置及角度穿刺门静脉成功后，行直接门静脉造影并测量压力；然后使用球囊导管（美国Cook公司）扩张肝实质穿刺道。根据肝静脉与门静脉的距离定位准确后先后释放覆膜支架裸支架（E-luminexx和Fluency Plus，美国Bard公司），再次使用球囊扩张支架分流道；最后再次造影并复测门静脉主干压力。对造影显示有明显曲张的胃冠状静脉及所属食管胃底静脉者，将导管插入胃冠状静脉等侧支血管，并采用相应直径大小的栓塞弹簧钢圈（美国Cook公司）行曲张静脉栓塞术，直至造影显示胃冠状静脉及所属食管胃底静脉完全闭塞或明显减慢。支架直径均选择8 mm；测量肝静脉与下腔静脉汇合点到门静脉刺点的距离再加上1 cm，作为覆膜支架的长度；在覆膜支架基础上加2 cm作为裸支架长度；先放置裸支架，要求远心端置入门静脉内2 cm，近心端达肝静脉与下腔静脉汇合点；覆膜支架放置时远心端保留门静脉内的2 cm裸支架，近心端与裸支架近似平齐即可。

三、围手术期处理

患者术前完善相关检验检查，包括血常规、肝功能、肾功能、心功能以及凝血功能等，术前影像学检查明确肝硬化门静脉高压诊断，同时了解门静脉系统和肝静脉的空间关系，以及是否存在广泛性血栓，并排除肝脏肿瘤。曲张静脉破裂出血患者均给予质子泵抑制剂、生长抑素等药物进行抑酸、止血治疗，使用门冬氨酸鸟氨酸预防肝性脑病（hepatic encephalopathy,HE），同时积极补液、输血，纠正或预防休克。顽固性腹水患者可补充人血白蛋白，使用利尿药，若腹水量较多可行腹腔穿刺引流。患者术后第3天、第7天常规行实验室检查。对于术前血小板>80×109/L的患者行抗血小板聚集治疗（波立维：75 mg/次，1次/d，疗程为6个月）。所有患者术后服用乳果糖（15 ml/次，2～3 次/d）、控制蛋白质摄入量以预防HE，同时行对症保护肝功能治疗。

四、随访

患者于术后第1、3、6、12个月定期门诊随访复查，了解患者有无门静脉高压症状加重或复发，常规行实验室检查、彩色多普勒超声检查以了解患者肝肾功能及分流道通畅情况。此后每年随访1次，获取中远期生存情况及并发症发生情况。失访病例以最后一次复查时间作为随访终点。

五、患者分组设定

术后短期内总胆红素显著升高定义为TIPS术后1周内总胆红素为术前的2倍；根据术后早期是否出现总胆红素升高分为两组：A组106例为总胆红素未显著升高组，B组96例为总胆红素显著升高组。

六、统计学方法

用SPSS20.0软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，计数资料用率和百分比表示。总胆红素未显著升高组和总胆红素显著升高组的临床指标比较采用χ2检验或t检验，将两组比较得来差异有统计学意义的指标纳入多元非条件logistic回归分析，分析影响TIPS术后短期总胆素显著升高的相关因素。采用Kaplan-Meier检验分析TIPS术后短期总胆素显著升高与否对术后分流道通畅率、HE发生率及生存率的影响。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、TIPS治疗后的临床效果

202例患者均成功建立肝内门腔支架分流道。门静脉压力术前为（24.2±5.1）mmHg，术后为（14.6±4.3）mmHg，差异有统计学意义（t=17.33，P＜0.01）。术后随访时间为4～92个月，平均为（38.22±19.43）个月。因上消化道出血为主进行治疗的患者，症状均得到及时控制；3例患者术后1周内死亡，其中1例为急性肝功能衰竭，2例为上消化道再出血抢救无效。4例患者上消化道再出血经内科治疗（口服抑制胃酸和止血药物）后停止。6例患者术后1周内出现重度HE（III-IV级），予限制蛋白质摄入、服用乳果糖、清洁灌肠等处理后症状减轻或消失；2例患者术后腹水无减少，补充白蛋白及使用利尿剂后腹水明显减少。

二、术后总胆红素显著升高情况

TIPS术前总胆红素为（23.27±18.67）μmol/L，术后2周升至（36.52±28.17）μmol/L，差异有统计学意义（t=6.461，P＜0.01）。术后 1周内总胆红素显著升高有96例，发生率约为47.5%（96/202）。

三、总胆红素未显著升高组和显著升高组的临床资料比较

B组患者的年龄、术前总胆红素、术前Child-Pugh评分、肝内支架分流道长度均高于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组的门静脉高压病因、门静脉穿刺位置、术后门静脉分支显影情况以及分流道支架类型比例差异也均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

四、术后短期总胆红素显著升高的多元非条件logistic回归分析

以术后短期总胆红素为应变量（Y，未显著升高即A组=0，显著升高即B组=1），以表1中的变量及术前肝性脑病、术前白蛋白、术前凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、术前国际标准化比率（international normalized ratio，INR）、术前肌酐、术前终末期肝病模型（model for end-stage liver diease,MELD）评分、门静脉血栓情况等为自变量（X，其中数值变量以原始数值纳入，分类变量的具体赋值见表2），进行多元非条件logistic回归分析，结果示术前总胆红素高、术前Child-Pugh评分高、肝内支架分流道长度长为术后短期内总胆红素显著升高的危险因素（OR 值分别为 10.414、5.744、6.243，P＜0.01），术后门静脉分支显影支数越多为术后短期内总胆红素显著升高的保护因素（OR=0.434，P＜0.05），见表3。

表1 A组和B组的临床资料比较

表2 Logistic回归分析中分类变量的赋值表

五、术后随访结果

1.分流道通畅率：随访期间两组支架分流道累积狭窄率为25.2%（51/202），其中A组为27.4%（29/106），B 组为 22.9%（22/96）。Kaplan-Meier分析显示TIPS术后两组分流道累积通畅率差异无统计学意义（χ2=0.02，P=0.887），见图1。临床表现为门静脉高压症状复发及彩超检查提示支架内无血流信号。支架分流道狭窄原因包括支架打折成角、血栓形成、假性内膜增生。51例狭窄患者中44例患者行TIPS原位复通；3例行平行TIPS术；2例采用内科治疗后症状缓解或消除；2例抢救无效死亡。上述44例复通患者中，随访期间出现二次狭窄2例，次级分流道通畅率为95.5%（42/44）。

2.HE发生率：随访期间两组累积HE发生率为31.7%（64/202），其中 A 组为 34.0%（36/106），B 组为29.2%（28/96）。Kaplan-Meier分析显示TIPS术后两组的HE累积发生率无统计学差异（χ2=0.016，P=0.898），见图 2。64 例发生 HE 患者中、轻度（I、II期）51例，经内科治疗后均明显缓解，但症状仍反复出现，需不定期内科处理；重度（III、IV期）13例，经内科处理部分患者症状缓解，其中2例治疗无效死亡。

表3 多元非条件Logistic回归分析结果

图1 Kaplan-Meier分析显示两组分流道累积通畅率差异无统计学意义（χ2=0.02，P=0.887）

图2 Kaplan-Meier分析显示两组未发生HE比例差异无统计学意义（χ2=0.016，P=0.898）

3.病死率：随访期间两组的累积病死率为20.8%（42/202），其中 A 组为 16.0%（17/106），B 组为26.0%（25/96）。Kaplan-Meier分析显示TIPS术后A组累积生存率高于B组，具有统计学差异（χ2=4.528，P=0.033），见图3。其中31例（A组14例，B组17例）死于终末期肝病伴多器官功能衰竭，9例（A组3例，B组6例）死于上消化道再出血抢救无效，2例（均为B组）死于重度HE治疗无效；随访期间3例死于心脑血管疾病，未纳入以上病死率计算。

图3 Kaplan-Meier分析显示TIPS术后短期内总胆红素未显著升高组的生存率高于显著升高组（χ2=4.528，P=0.033）

讨 论

TIPS能有效的控制门静脉高压及其并发症，止血效果明显，然而患者生存率并未得到提高[7-8]。随着严重门静脉高压相关并发症得到有效控制，肝功能衰竭成为终末期肝硬化患者TIPS术后的主要死亡原因。TIPS术后大多数患者肝功能受到损害，因此，如何改善患者TIPS术后的肝功能及生存状况，是目前肝硬化门脉高压治疗需要解决的问题。总胆红素是反映肝功能的重要指标之一，既往有多篇文献报道TIPS术前总胆红素水平可作为术后患者生存的预测因素[3-5]，且患者在TIPS术后短期内总胆红素升高更为显著，但对其术后早期显著升高的影响因素研究尚少。本研究结果显示，术前总胆红素水平较高、术前Child-Pugh评分高、肝内支架分流道长度长是术后短期内总胆红素升高的危险因素，术后门静脉分支显影支数多是保护因素。

术前总胆红素水平及Child-Pugh评分较高均提示患者肝功能及肝脏储备相对较差[9-10]，当受到TIPS术中机械性损伤及术后门静脉血分流的影响后，肝功能更容易受到损伤，相应的肝脏代谢功能也会受到影响，因此，术后短期内容易出现胆红素显著升高现象。

肝内支架分流道长度较长者，容易出现TIPS术后短期内总胆红素显著升高。分析原因有可能是肝实质内覆膜支架会阻断部分肝内胆管，导致部分胆汁无法排泄，相应的总胆红素也会随之升高，而肝内支架越长，则越容易出现上述情况。

若术后门静脉分支显影情况良好，尤其是门静脉左右分支均显影，则不容易出现TIPS术后短期内总胆红素显著升高。TIPS术中建立覆膜支架门腔分流道，会导致部分门静脉血直接进入腔静脉，而进肝血流减少，从而导致肝功能损伤[11-12]。建立覆膜支架分流道后造影，若门静脉左右分支均显影，提示保留部分进肝血流，则术后肝功能损伤相对较小。若门静脉左右分支均不显影，提示门腔分流量较多，一方面分流使肝功能损伤，另一方面间接胆红素不能被肝脏合成而直接排泄，最终导致总胆红素升高。

对入组患者进行长期随访结果显示术后短期内总胆红素升高与否对术后累积分流道通畅率及HE发生率无统计学差异，而对术后长期生存率则有显著差异，其中术后短期总胆红素显著升高组比未显著升高组患者的累积生存率低。术后短期总胆红素显著升高，一方面提示术后肝功能损伤，另一方面则提示门腔分流量较大，则术后长期较容易出现终末期肝功能衰竭。A、B两组术后终末期肝功能衰竭死亡率分别为82.4%（14/17）及68.0%（17/25），由此可见术后短期总胆红素显著升高者更容易出现术后肝功能衰竭。

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