HER-2基因表达水平与胃癌化疗敏感性的Meta分析

孙慧慧 姜 雷 杨亚飞 曹彭辉 王引红 张永钦

(兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000)

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一〔1〕，发病率高，早期诊断率低，手术切除率低〔2〕。很多患者发现时便已进展到中晚期，化疗成为主要治疗手段之一〔3，4〕。因此，寻找能够预测化疗疗效及提示患者预后的标志物具有重大意义。研究证实HER-2在胃癌中是重要的独立预后指标之一〔5～8〕。近年来关于实体肿瘤HER-2表达水平与化疗药物敏感性的研究日益增多，但是各研究所得结论并不一致〔9，10〕。本研究运用Meta分析的方法定量评价HER-2表达水平与胃癌化疗敏感性的相关性。

1 材料和方法

1.1文献检索 计算机检索 PubMed、 Web Of Science、维普、知网和万方数据库，检索自各数据库建库至 2015年9月公开发表的有关HER-2基因表达水平和胃癌化疗的文献。 英检索词：“gastric neoplasm”“ stomach cancer” “gastric cancer”“HER-2 ”“ Neu ”“c-erbB-2 ”“HER2 ”“c-erbB2 ”“chemotherapy”“chemical therpy”，中文检索词：“胃癌”“胃肿瘤”“人类表皮生长因子2”“化疗” 等为检索词。

1.2文献筛选和资料提取 由2位经过培训的研究者独立阅读题目和摘要，排除明显不符合纳入排除标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验通过进一步阅读全文，以确定是否真正符合要求，并交叉核对。 对于难以确定是否纳入的试验，通过小组讨论解决分歧。2位研究者按照预先设计好的资料提取表独立完成信息提取，对于重复发表的文献，只选取近期发表和结果最完整的文献。

1.3文献纳入和排除标准 纳入标准：通过病理学或细胞学检查明确诊断为胃癌的患者；采用免疫组化法(IHC)或荧光原位杂交法(FISH)检测HER-2在胃癌组织中的表达水平；HER-2表达阳性或阴性患者均采取相同化疗药物；临床资料详细，原始数据提供阳性的例数或阳性率。排除标准：对同一研究重复发表的文献报道；动物研究。

1.4统计分析 Meta分析采用 Stata12.0 软件。当纳入研究间无统计学异质性时，采用固定效应模型分析，反之用随机效应模型计算合并RR值及其95%CI〔11，12〕。用Begg漏斗图评估潜在的发表偏倚〔13，14〕。

2 结 果

2.1纳入研究的一般情况 初检出相关文献1 340篇，查重之后剩下1 096篇。 阅读题目和摘要，并经过小组讨论，确定基本符合纳入标准的文献共38篇。 进一步查找和仔细阅读全文，最终确定纳入Meta分析的文献共8篇，见表1。

2.2完全缓解(CR)+部分缓解(PR)率 对纳入的8项研究进行Meta分析，异质性检验提示各研究间存在统计学异质性(P=0.474，I2=0.0%)，采用固定效应模型分析，绘制获得森林图。8篇研究(490个病例)报道的胃癌患者化疗后的CR+PR率显示，与HER-2低表达患者相比，HER-2高表达患者化疗敏感性更高，其合并RR值为1.510(95%CI为1.227～1.856，P=0.000)。RR>1，提示HER-2的高表达是化疗敏感性的一个预测指标。

表1 纳入研究的基本特征

2.3检测发表偏倚 Bgger检验结果显示(图1)，漏斗图(P=0.754)结果对称，图点均在95%CI内，提示发表偏倚较小，结果较为可靠。

2.4敏感性分析结果 敏感性分析显示(图2)，将8项研究中的任何一项去除，其95%CI都不包含1，同时RR值均大于1，证明本研究结果具有较高的稳定性。

2.5亚组分析结果 为了分析胃癌病理分期是否对最终结果产生影响，对研究进行亚组分析。晚期胃癌RR值为1.96(95%CI：1.22～3.15)，进展期胃癌RR值为1.38(95%CI：1.10～1.73)。两个亚组所得结论一致，且晚期胃癌患者的化疗敏感性更高。

图1 发表性偏倚估计

图2 HER-2表达与胃癌患者化疗敏感性的敏感性

3 讨 论

Matsubara等〔22,23〕研究报道，同时接受一线化疗的78例HER-2高表达和303例HER-2低表达的胃癌患者，其无进展生存期(PFS)分别是6.5和6.4个月，其总生存期(OS)分别是13.9和11.4个月，差异有统计学意义，与本文结果相似。Fuse等〔24〕研究显示同时接受S-1+顺铂化疗的43例HER-2高表达和250例HER-2低表达胃癌患者，其PFS分别是6.3和6.4个月，其OS分别是11.7和13.7个月，差异无统计学意义。Park等〔25〕研究显示，同时接受一线化疗的31例HER-2高表达和490例HER-2低表达的胃癌患者，其PFS都是5.3个月，无统计学差异，这两项研究的结果都与本研究不一致。陈娟等〔26〕研究显示，同时接受FOLFOX7(奥沙利铂+5-FU+亚叶酸钙)化疗方案的7例HER-2高表达和45例HER-2低表达胃癌患者，其中位无复发生存期(RFS)分别是17和26.8个月，差异有统计学意义，与本研究结论相反。虽然这些研究的PFS、OS、RFS指标与本文CR+PR率不一致，但都是评判癌症患者化疗效果的指标。因此，我们推测，化疗可能对于HER-2阳性胃癌患者的病灶发展和肿瘤标志物表达有一定的控制作用，但对于患者的远期疗效不一定显著。所以，HER-2基因的表达水平与胃癌患者化疗效果之间的关系仍然需要进行大样本、多中心、多项指标的综合研究。

尽管过去几十年在胃癌的预防和诊断方面取得了一定的进展，但大部分患者就诊时已经处于中晚期，化疗成为他们的主要治疗手段〔27〕。但是，由于胃癌的高度异质性，不同患者对于相同化疗方案的敏感性不同。近年来，随着药物遗传学、分子生物学、细胞免疫学各方面的发展，已经发现了一些可以预测胃癌患者化疗敏感性的标志物。Kwon等〔28〕的研究发现，切除修复交叉互补基因(ERCC)1阳性表达患者与阴性表达患者比较，中位OS差异显著，可以作为胃癌根治术后接受含铂辅助化疗疗效的预测指标。Wang等〔29〕研究发现，X线修复交叉互补基因(XRCC)1和JWA基因低表达的胃癌患者，辅助化疗敏感性高。魏孔孔等〔30〕的研究发现，XRCC1Arg399Gln基因多态性与化疗敏感性差异无统计学意义，XRCC1Arg399Gln多态性可能与胃癌铂类药物化疗耐药相关。虽然目前存在较多相关基因的研究，但由于这些基因与化疗敏感性之间的关系存在争议及阳性表达率低、检测手段较复杂等原因，临床上并没有得到广泛应用。

HER-2基因，作为表皮生长因子受体(EGFR)家族成员之一，属于Ⅰ型受体酪氨酸激酶，位于人染色体17q21，编码一具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白p185〔31〕。HER-2基因扩增的产物主要通过磷脂酰肌醇3激酶(PⅠ3K)/蛋白激酶(Akt)及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径影响肿瘤细胞的生物活动，调节肿瘤细胞的增殖、凋亡、黏附、分化及浸润等〔5〕。作为一个细胞生长的关键基因，HER-2异常扩增和蛋白的过表达可导致细胞的恶性转化，与乳腺癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌及其他肿瘤的不良临床预后密切相关〔32〕。目前，有研究表明：HER-2不仅是胃癌的独立预后因子，也是胃癌治疗的新靶点〔33〕。紧随其后，也就出现了大量的关于曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗HER-2高表达胃癌患者的研究〔34，35〕。一项国际多中心随机对照Ⅲ期临床试验(ToGA试验)证实靶向HER-2蛋白的单克隆抗体曲妥珠单抗能有效延长进展期HER-2阳性胃癌患者的生存期〔36〕。本研究表明，HER-2基因高表达患者接受化疗后的CR和PR率更高。

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