肝内胆管细胞癌的临床外科特点及预后分析

陈昭硕 张帆 张明基 许少华 周东

[摘要] 目的 探讨肝内胆管细胞癌的临床外科特点及影响手术预后的因素。 方法 回顾性分析本院2010年1月～2015年5月收治的68例肝内胆管细胞癌患者的临床资料，采用Kaplan-Meier法计算生存率，Log-rank法比较各组间的生存差异，Cox回归分析进行多因素分析。 结果 本组60例手术切除患者，1年及3年生存率分别为65.40%和17.70%，根治性手术切除组和姑息性手术切除组的中位生存时间分别为20.7个月及14.2个月（P<0.05）。单因素分析显示，手术方式、淋巴结转移情况、乙肝表面抗原阳性、神经侵犯、肿瘤数目和术前CA19-9水平对预后有影响（P<0.05），多因素分析显示，手术方式、淋巴结转移情况、肿瘤数目和术前CA19-9水平为影响ICC预后的独立危险因素。 结论 肝内胆管细胞癌患者治疗以手术为主，根治性手术切除是获得长期生存的唯一途径。根治性切除、淋巴结转移情况、肿瘤数目及术前血清CA19-9 水平是影响患者预后的独立危险因素。

[关键词] 肝内胆管细胞癌;手术治疗;预后因素;生存率

[中图分类号] R735.7          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2018）35-0047-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical surgical characteristics of intrahepatic cholangiocarcinoma and the factors affecting the prognosis of surgery. Methods The clinical data of 68 patients with intrahepatic cholangiocarcinoma admitted our hospital from January 2010 to May 2015 were retrospectively analyzed. Kaplan-Meier method was used to calculate survival rate， and log-rank method was used to compare survival between groups. Cox regression analysis was used for multivariate analysis. Results The 1-year and 3-year survival rates of the 60 patients who underwent surgical resection were 65.40% and 17.70%， respectively. The median survival time of the radical surgery resection group and the palliative surgical resection group were 20.7 months and 14.2 months， respectively（P<0.05）. Univariate analysis showed that surgical methods， lymph node metastasis， hepatitis B surface antigen positive， neurological invasion， tumor number and preoperative CA19-9 level had an impact on prognosis（P<0.05）. Multivariate analysis showed that surgical methods， lymph node metastasis， the number of tumors and preoperative CA19-9 levels were independent risk factors for the prognosis of ICC. Conclusion The treatment of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma is mainly surgery. Radical surgical resection is the only way to obtain long-term survival. Radical resection， lymph node metastasis， tumor number， and preoperative serum CA19-9 levels are independent risk factors for prognosis.

[Key words] Intrahepatic cholangiocarcinoma; Surgical treatment; Prognostic factors; Survival rate

肝內胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）指起源于二级胆管及其以上的末梢肝内小胆管的原发性恶性肿瘤。发病率占原发性肝癌的10%～15%，仅次于肝细胞癌，且近年来呈逐年上升趋势[1]。手术治疗是ICC的首选治疗方法，随着诊疗技术的提高，ICC的根治性切除率也不断提高，但术后复发率高，长期疗效仍不理想，有报道ICC根治性切除术后5年生存率仅为20%～40%[2，3]，因此寻找影响ICC术后生存的预后因素有着重要的意义，本研究对福建省肿瘤医院2010年1月～2015年5月收治的68例ICC患者的临床资料进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析福建省肿瘤医院2010年1月～2015年5月接受手术治疗的肝内胆管细胞癌患者68例，其中男44例，女24例，年龄30～75岁，中位年龄52.5岁。

1.2 临床表现

本组病例患者临床表现为上腹部闷痛不适占52.9%（36/68），黄疸占17.6%（12/68），消瘦乏力占10.2%（7/68），既往合并胆道结石占33.8%（23/68），其中体检可触及腹部肿块者占26.4%（18/68）。

1.3 实验室检查

本组乙肝表面抗原阳性占55.9%（38/68），术前CA19-9升高者占80.9%（55/68），术前CEA升高者占51.5%（35/68），术前AFP升高者占23.5%（16/68）。

1.4 影像学检查

本组病例术前均接受B超检查，60例发现肝脏占位性病变，表现为高回声或混合回声，杂乱不均，不规则增厚的声影，23例发现肝内外胆管结石。51例接受CT平扫及增强扫描，显示肝内融合状不均匀低密度占位，低于周围肝实质，边缘多模糊，动脉期大多无强化，门脉期及延迟期病灶周边逐渐强化。32例行MRI检查，Tl加权像多显示为低信号，T2加权像显示稍高信号，DWI显示高信号。13例行MRCP检查可见肝内胆管呈不同程度扩张及不规则充盈缺损。19例行PET-CT检查，其中肿块型ICC表现为18F-FDG摄取环形增高，16例提示区域淋巴结转移。

1.5 治疗

全组68例患者中55例行开腹手术，13例行腹腔镜手术。其中8例因腹腔广泛转移仅行剖腹探查、肿瘤活检术，47例行根治性切除术（根治性切除定义为肿瘤完整切除且术中肝脏切缘快速冰冻病理为阴性），13例行姑息性手术切除（姑息性切除定义为肝脏切缘肉眼可见肿瘤残留或快速冰冻病理为阳性）。47例根治性切除患者中，右三叶切除4例，左三叶切除6例，右半肝切除8例，右后叶或右前叶切除10例，左半肝切除7例，左外叶切除12例。其中联合器官切除16例（部分膈肌13例，结肠脾曲1例，胃楔形切除1例）。本组患者中区域淋巴结清扫37例。患者手术由同一手术团队进行，使用术中超声以明确肿瘤切缘及淋巴结转移情况。所有病例均经术后病理及免疫组化证实为肝内胆管细胞癌。

1.6 随访情况

所有患者采用电话随访、门诊随访或户籍查询，生存时间按月計算，以末次随访所获得的截尾时间为准，死于其他疾病按失访处理。随访率为95.6%（65/68）。

1.7 统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件处理数据，计数资料采用χ2检验，生存率计算采用Kaplan-Meier法，应用Log-rank法比较各组间的生存差异，采用生存分析模块中Cox回归模型筛选预后的独立危险因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总生存期

全组68例胆管癌患者，行剖腹探查，病灶活检术患者8例，其1年生存率仅为1.25%，手术切除患者60例，其1年及3年生存率分别为65.40%和17.70%。其中根治性切除组47例，其1年及3年生存率分别为74.50%和24.60%。姑息性切除组13例，其1年及3年生存率分别为57.80%和13.20%。

Log-rank法比较了根治性手术切除组与姑息性手术切除组患者的生存时间，其中位生存时间分别是20.7个月和14.2个月，两者术后累计生存时间差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 影响预后的单因素分析

全组60例接受手术切除患者，对可能影响患者预后的12个因素作为变量进行单因素分析，结果显示：手术方式、淋巴结转移情况、肿瘤数目、神经侵犯、乙肝表面抗原阳性和术前CA19-9水平对预后有影响，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 影响预后的多因素分析

将单因素分析结果中的可能有重要临床意义的危险因素代入Cox回归模型进行分析，分析结果显示手术方式、淋巴结转移情况、肿瘤数目和术前CA19-9水平为影响患者预后的独立危险因素（P<0.05）。见表2。

3 讨论

肝内胆管细胞癌是独立于肝细胞癌和肝外胆管恶性肿瘤的特殊类型肝癌，最新研究认为，ICC还有可能起源于肝细胞及胆管旁腺体细胞，进而造成肿瘤多种生物的行为[4]。目前对肝内胆管细胞癌发病机制仍不清楚，大约10%的ICC和已知的致病因素有关，如原发性硬化性胆管炎、慢性病毒性肝炎、肝内胆管结石及肝吸虫病等[5]。ICC初发症状无特异性，就诊时多为晚期。腹痛、乏力、体重下降是入院最常见的主诉，腹部包块、黄疸的发生通常较晚。由于临床症状和体征缺乏特异性，对ICC早期的实验室及影像学检查尤为重要。B超作为早期筛查的首选，敏感性超过80%，但定性较为困难，超声表现与HCC相比无明显特异性[6]。CT及MR增强扫描是目前临床上术前诊断ICC的主要手段，准确性可高达84%～96%[7]。CT扫描速度快，能够正确判断有无邻近组织的侵犯及淋巴结转移情况。而MR在显示肿瘤本身及周围肝组织的改变方面较CT更具优势，且MRCP能直观、立体地显示肝内外胆管受累情况。近年来，随着PET-CT的开展，其不仅能够正确反映ICC的局部解剖学信息，而且能评估肿瘤周围淋巴结转移情况及全身受累范围，从而对肿瘤进行定性及分期诊断[8]。

虽然近年来ICC的术前诊断率不断提高，但肿瘤所具有的局部播散和淋巴结转移的特性，令其术后复发及远处转移率仍居高不下，加之非手术治疗方法缺乏，肝移植的价值尚未确立，故预后较肝细胞癌差。Kim[9]报道肝内胆管细胞癌患者即使行根治性切除，术后5年生存率也仅维持在20%～40%，而复发率则高达50%。

然而早期行根治性手术切除仍是唯一有希望治愈的治疗方案，本组中47例患者行根治性切除术，其1年及3年生存率分别为74.5%和24.6%。13例患者行姑息性切除术，其1年及3年生存率分别为57.8%和13.2%，两者术后累计生存时间差异有统计学意义（P<0.05），说明手术能否做到根治性切除是影响患者术后生存的重要因素。國外学者也支持该观点，Yeh等[10]报道 ICC 根治性切除与姑息性切除术后中位生存时间分别为26.1个月及5.8个月，差异有统计学意义（P<0.05）。多因素分析也表明，切缘是否阴性是影响患者预后的独立危险因素。Spolverato报道，肝脏切缘是 ICC最常复发的部位，在该研究中，切缘>1 cm的患者预后优于切缘为0.1～0.4 cm及0.5～0.9 cm的患者[11]。虽然目前国内外尚无肝脏切缘的统一标准，但国外的大型肝脏手术中心已将能够确保肝脏切缘的扩大肝切除术作为主流的手术方式。肝脏切缘作为外科医师通过手术控制预后的最重要因素，已在国内外研究中得到越来越多的重视。

ICC的生物学特点是肿瘤无包膜，肿瘤早期即可沿胆管周围淋巴管、血管、神经周围间隙及疏松纤维结缔组织等发生多途径浸润转移。目前国际上研究认为，淋巴结转移是影响ICC患者的独立预后因素，术中区域淋巴结清扫能减少术后局部复发，同时减少由淋巴结侵犯所致胆道梗阻的发生率[12，13]。本组病例中区域淋巴结清扫37例，术后病理明确有淋巴结转移者33例（其中4例术中快速冰冻病理报告可疑转移），中位生存时间较未转移者相比差异有统计学意义，与文献报道相符。但同时有研究报道，常规行区域淋巴结清扫并不能改善患者的长期生存，反而会增加术后并发症的发生率[14]。鉴于ICC的高淋巴转移率，我们的经验是术前影像学充分评估，再根据术中探查情况常规行区域淋巴结活检及快速冰冻病理诊断，一旦明确淋巴结转移，尽可能的切除区域受累淋巴结、神经纤维及结缔组织以实现骨骼化，但同时应注意术后淋巴漏及胃肠动力障碍等并发症。而且随着PET-CT的应用，术前对肿瘤淋巴结转移的确诊率会显著提高，这将有助于术中淋巴结清扫范围的进一步评估。

肿瘤直径及肿瘤数目对ICC患者预后的影响存在差异。本研究单因素分析显示，较大的肿瘤直径及多发肿瘤是影响预后的危险因素，但在多因素分析中，仅有多发肿瘤是预后不良的独立危险因素。与意大利一项纳入434例ICC患者的研究结果类似[15]。而在第7版的肝内胆管细胞癌TNM分期中，肿瘤大小亦未列入分期系统，被排除在预后预测因素之外[16]。

近年来研究认为乙肝病毒（HBV）感染可能与胆管癌发生有关[17]，但其作用机制不明确。可能由于ICC可起源于肝细胞及胆管旁腺体细胞[4]，导致HBV可同时感染肝细胞及部分肝内胆管细胞，造成病毒性胆管炎导致ICC。本组病例单因素分析显示，HBsAg阳性是影响预后的因素，然而在多因素分析中，HBsAg阳性不属于肝内胆管细胞癌的独立危险因素，提示可能在乙肝病毒感染的基础上，其他有关因素共同作用，最终导致ICC的发生。由于本组患者例数较少，两者之间的关系仍有待进一步观察，仍需多中心、大样本的研究来进一步论证。

本研究中，术前CA19-9水平也是影响ICC预后的因素之一。血清CA19-9可用来诊断由原发性硬化性胆管炎演变的胆管癌，作为胆管细胞癌的重要诊断指标之一[18]。有研究表明，血清CA19-9可用于评估肿瘤是否根治性切除和监测术后复发的情况[19]。这可能与肿瘤的侵袭性增强有关，Cho等[20]研究发现，术前CA19-9>200 U/mL与肿瘤血管侵犯、胆管侵犯及周围神经侵犯相关，术前CA19-9高的ICC患者，肿瘤的组织病理学侵袭性高。

综上所述，肝内胆管细胞癌患者初发症状无特异性，详尽的影像学检查是早期诊断的关键，PET-CT可用于术前肿瘤定性及分期诊断。根治性手术切除是ICC患者获得长期生存的唯一途径，淋巴结转移情况、肿瘤数目和术前血清CA19-9水平是影响手术患者预后的独立危险因素。及时的早期诊断，充分的术前评估以及积极开展根治性切除是改善患者预后，提高生存率的关键。

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（收稿日期：2018-08-06）