内镜套扎术联合卡维地洛预防食管静脉曲张再出血的效果

原姗姗 张欣 张彦亭 杨振威 唐海灵 李怡君 庄坤

[摘要] 目的 觀察内镜套扎术联合卡维地洛预防食管静脉曲张再出血的疗效。 方法 选择2016年10月～2017年6月西安市中心医院肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者126例，根据随机数字表法分为实验组、对照A组、对照B组，每组各42例。对照A组单纯采取内镜套扎术治疗，对照B组采取内镜套扎术联合普萘洛尔治疗，实验组采取内镜套扎术联合卡维地洛治疗。术后实施1年随访，比较三组临床效果、再出血率与治疗前后肝功能Child-Pugh分级、食管静脉曲张程度分级、脾脏硬度。 结果 术后1年实验组总有效率较对照A组及对照B组高（P < 0.05）；术后1年实验组再出血率较对照A组及对照B组低（P < 0.05）；术后1年实验组肝功能Child-Pugh分级较治疗前改善，且优于对照A组及对照B组（P < 0.05）；术后1年三组食管静脉曲张程度分级均较治疗前减轻，且实验组优于对照A组及对照B组（P < 0.05）；术后1年三组脾脏硬度均较治疗前降低，且实验组较对照A组及对照B组低（P < 0.05）。 结论 肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者予以内镜套扎联合卡维地洛治疗可增强疗效，减少再出血，改善患者肝功能及食管静脉曲张程度，降低脾脏硬度。

[关键词] 肝硬化；食管静脉曲张；破裂出血；内镜套扎；卡维地洛；再出血率；食管静脉曲张程度

[中图分类号] R571 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）12（b）-0134-05

[Abstract] Objective To observe the efficacy of endoscopic ligation combined with Carvedilol in the prevention of esophageal varices rebleeding. Methods A total of 126 patients with cirrhosis of esophageal varices treated in Xi'an Central Hospital from October 2016 to June 2017 were enrolled. The patients were divided into experimental group， control group A and control group B by random number table method with 42 cases in each group. The control group A was treated with endoscopic ligation alone. The control group B was treated with endoscopic ligation combined with Propranolol. The experimental group was treated with endoscopic ligation combined with Carvedilol. Oneyear follow-up was performed after operation. Clinical effect， rebleeding rate， Child-Pugh classification of liver function， esophageal varices classification， and spleen hardness were compared before and after treatment. Results The total effective rate of the experimental group was higher than that of the control group A and the control group B （P < 0.05）. The rebleeding rate in the experimental group was lower than that in the control group A and the control group B （P < 0.05）. One year postoperation， the Child-Pugh classification of liver function in the experimental group was better than that before treatment， and it was better than that in the control group A and the control group B （P < 0.05）. The grades of esophageal varices in the three groups all improved than those before treatment， and the experimental group was superior to the control group A and the control group B （P < 0.05）. The spleen hardness of the three groups were lower than those before treatment， and the experimental group was lower than that in the control group A and the control group B （P < 0.05）. Conclusion Endoscopic ligation combined with Carvedilol treating patients with cirrhosis of esophageal varices can enhance the efficacy， reduce rebleeding， improve liver function and esophageal varices， and reduce spleen stiffness.

[Key words] Cirrhosis； Esophageal varices； Rupture hemorrhage； Endoscopic ligation； Carvedilol； Rebleeding rate； Degree of esophageal varices

食管静脉曲张破裂出血属肝硬化常见且严重的并发症，发病率为5%～15%，且病情凶险，出血量大，是造成患者死亡的重要原因[1-2]。有研究指出，食管静脉曲张在初次出血后1～2年中再出血的概率约为60%，且病死率达33%，可对患者生命安全构成严重威胁，需及时防治[3]。内镜套扎术为预防及治疗食管静脉曲张破裂出血的重要方法，有创伤轻、止血效果好、术后恢复较快、受肝功能制约小等特点，但临床实践发现，单纯采用内镜套扎术治疗仍会有门静脉压力增高、结扎不彻底等缺陷，疗效有限[4]。近年来有文献报道，在内镜结扎术治疗基础上联合药物治疗能显著提升治疗效果，降低再出血发生风险[5]。普萘洛尔、卡维地洛均为治疗食管静脉曲张破裂出血的口服药物，其中前者能阻滞β受体，一定程度下调门静脉压力，但部分患者对其无明显治疗反应；后者能同时阻滞β及α1受体，降低门静脉压力作用更显著，且还有抗增生、抗氧化等作用，利于加速患者康复[6-7]。基于此，本研究尝试将内镜套扎术联合卡维地洛治疗方案应用到肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者，旨在观察其对预防患者再出血的疗效，报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年10月～2017年6月西安市中心医院肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者126例，患者年龄20～76岁，肝硬化病程2～11年。以随机数字表法分为实验组、对照A组、对照B组，每组各42例。三组年龄、性别、肝硬化病程、体质量、病因等资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具体可比性，见表1。本研究通过医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①均经临床表现、影像学检查、免疫生化检查确诊为肝硬化，首次出现食管静脉曲张破裂出血；②内镜检查显示食管静脉曲张程度均属中重度；③既往未采取内镜套扎术及有关药物治疗；④患者同意采取二级预防再出血，知晓治疗风险并签订同意书。

1.2.2 排除标准 ①合并严重感染、肿瘤及精神系统疾病者；②肾心肺等脏器出现器质性病变者；③存在β受体阻滞剂及内镜套扎术治疗禁忌证者；④重度黄疸者；⑤曲张静脉直径>2.0 cm或<0.3 cm者。

1.3 方法三组患者入院后均予补液、止血治疗，保持内循环稳定，待生命体征平稳后再实施治疗。

1.3.1 对照A组 单纯采取内镜套扎术治疗：选用电子胃镜（日本奥林巴斯，GIF-V70）及六环连续结扎器（美国Wilson-Cook，MBL-6-F）实施治疗；套扎治疗前以内镜评价食管静脉曲张状况，排除套扎治疗禁忌证，而后安装套扎器，由齿状线上0.5～1.0 cm位置开始，朝上以相邻套扎点间距2～3 cm的原则实施螺旋套扎；在套扎时每条曲张静脉约扎2环，每次套扎6～12环，间隔2周采取重复套扎，直到曲张静脉消失或转变为轻度静脉曲张；而后每隔6个月进行1次胃镜复查，若静脉曲张复发则再次施行套扎。

1.3.2 对照B组 采取内镜套扎术联合普萘洛尔（江苏亚邦药业集团股份有限公司，批号：1612345）治疗：①内镜套扎术治疗方法同对照A组；②普萘洛尔：内镜套扎术后次日开始采取普萘洛尔治疗，初始剂量10 mg/次，2次/d，逐渐增加剂量，最大日服用剂量≤160 mg。

1.3.3 实验组 采取内镜套扎术联合卡维地洛（京新药业，批号：A1704252）治疗：①内镜套扎术治疗方法同对照A组；②卡维地洛：内镜套扎术后次日开始采取卡维地洛治疗，初始剂量6.25 mg/次，1次/d，逐渐增加剂量，最大日服用剂量≤25 mg。

对照B组及实验组在用药期间密切监测其心率、血压状况，适当调整用药剂量使血压下降20%～25%但≥90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），且使心率维持在55～60次/min，出院后长期维持用药。

1.4 临床疗效评估标准

治疗后随访1年进行疗效判定，患者呕血、黑便等出血症状消失，胃镜检查显示曲张静脉消失判定为临床治愈；患者出血症状及曲张静脉较治疗前显著改善判定为好转；出血症状及曲张静脉未见改善或再次复发判定为无效。总有效为临床治愈与好转之和[8]。

1.5 观察指标

治疗后实施1年随访：①比较三组临床效果；②比较三组再出血率；③比较三组治疗前、术后1年肝功能Child-Pugh分级；④比较三组治疗前、术后1年食管静脉曲张程度分级；⑤比较三组脾脏硬度，以瞬时弹性扫描仪（法国Echosens，FibroScan 502）施行测定。由2名专门人员实施检测，检测时使患者仰臥，尽量伸展左臂，探头放置于左腋后线第9～11肋间隙，垂直于皮肤表面，按照瞬时弹性扫描仪显示的A、TM模式超声影像明确测定位置正确后实施检测，采取10次有效测定，取中位数为最终结果，结果以弹性值表示。

1.6 统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件对所得数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较行单因素方差分析，多重比较行LSD检验；计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用Ridit检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床疗效比较

术后随访1年，无失访病例。实验组总有效率高于对照A组及对照B组（P < 0.05）。对照A组与对照B组总有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 三组肝功能Child-Pugh分级比较

治疗前，三组肝功能Child-Pugh分级比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。术后1年试验组肝功能Child-Pugh分级较治疗前改善（P < 0.05），而对照A组和对照B组较治疗前无明显变化（P > 0.05），试验组分级优于对照A组及对照B组（P < 0.05），对照A组与对照B组肝功能Child-Pugh分级比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.3 三组食管静脉曲张程度分级比较

治疗前，三组食管静脉曲张程度分级比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。术后1年三组食管静脉曲张程度分级均较治疗前减轻（P < 0.01），且试验组优于对照A组及对照B组（P < 0.05），对照A组与对照B组食管静脉曲张程度分级比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

2.4 三组再出血率比较

术后1年试验组再出血4例，再出血率为9.52%（4/42），对照A组再出血15例，再出血率为35.71%（15/42），对照B组再出血12例，再出血率为28.57%（12/42），實验组再出血率较对照A组及B组低（χ2 = 8.300，P = 0.016）。对照A组及对照B组再出血率比较，差异无统计学意义（χ2 =0.491，P = 0.483）。

2.5 三组脾脏硬度比较

治疗前，三组脾脏硬度比较，差异无统计学意义（P > 0.05），术后1年三组脾脏硬度均较治疗前降低（P < 0.01），且实验组较对照A组及对照B组低（P < 0.05），对照A组与对照B组脾脏硬度比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

3 讨论

食管静脉曲张破裂出血属临床多发病症，发病机制主要为食管曲张静脉于门静脉持续高压影响下承受压力不断增加，血管壁变薄且血管半径扩大，当负荷压力值超出其承受范围时，即会产生血管破裂出血[9-10]。该病不仅发病率高，且危害性大，若不采取及时治疗可引发肝性脑病、休克等并发症，危及患者生命安全。同时，食管静脉曲张在初次破裂出血后，其再出血概率仍较高，故除应对患者采取止血治疗外，还需积极控制再出血发生[11-12]。

内镜套扎术可经过对曲张静脉采取逐一套扎，促使其产生缺血、缺氧及闭塞，进而导致其组织坏死，促进附近纤维覆盖，促使血管纤维化产生，致使曲张静脉消失，最终实现止血和防止再出血目的，止血效果较好，且具有无创、安全、操作简单等特点，属防治食管静脉曲张破裂出血的重要方案[13]。但有研究指出，单纯采用内镜套扎术治疗会阻断门静脉到食管静脉的部分侧支循环，门静脉压力可进一步增高，患者术后仍存在较高静脉曲张复发及再出血风险[14]。

目前临床研究逐渐将关注点转移至内镜套扎术联合药物治疗，以期在阻断曲张食管静脉内血流同时利用药物促使门静脉压力降低，源头减少静脉曲张复发及再出血发生[15]。普萘洛尔与卡维地洛均是治疗食管静脉曲张破裂出血的重要药物，其中前者属非选择性β受体阻滞剂之一，能阻滞β1和β2受体，一定程度降低门静脉压力，但临床实践发现，约30%患者对该药无明显治疗反应，且药物应用剂量较大，不良反应较多，部分患者对其耐受性差，影响其治疗效果[16-17]。故需考虑选用疗效更为显著药物替代普萘洛尔。卡维地洛属一种新型降门静脉压力药，不仅可阻滞β受体（对β受体的阻滞作用约为普萘洛尔的3倍），进而减少心输出量、降低心率、促进内脏血管收缩，降低门静脉血流量及压力，且对突触后α1受体亦可起到一定阻滞作用，进而下调肝内血管阻力及紧张度，进一步降低门静脉压力；同时，有研究指出，卡维地洛还有较强抗氧化、抗自由基、抗增生等作用，能调节肝脏微循环，减轻侧支循环阻力，且能对肝星状细胞发挥作用，抑制肝纤维化，促进患者疾病康复[18-19]。

盛竹鸽等[20]研究指出，对肝硬化并食管静脉曲张出血患者采取卡维地洛联合内镜下套扎治疗可增强治疗效果，降低再出血发生率。本研究结果中，术后1年试验组总有效率高于对照A组及对照B组，再出血率低于对照A组及对照B组，且肝功能Child-Pugh分级、食管静脉曲张程度分级均优于对照A组及对照B组（P < 0.05），说明采取内镜套扎联合卡维地洛治疗可增强疗效，减少再出血，改善患者肝功能及食管静脉曲张程度分级。推测其原因为内镜套扎、卡维地洛治疗食管静脉曲张破裂出血机制不同，结合使用可起到协同增效作用，提升治疗效果。同时，卡维地洛可同时阻滞β及α1受体，降低门静脉压力的作用显著优于普萘洛尔，故疗效更为优越。此外，肝硬化门静脉高压患者多存在脾脏肿大症状，脾脏组织出现充血、增生及纤维化，脾脏硬度产生改变，且脾脏硬度和门静脉压力有密切关系，故临床常应用脾脏硬度来预测肝硬化患者病情严重程度及食管静脉曲张破裂出血发生风险[21]。本研究结果显示，术后1年实验组脾脏硬度低于对照A组及对照B组（P < 0.05）。说明采取内镜套扎联合卡维地洛治疗可降低脾脏硬度，亦从侧面证实其治疗有效性。

综上，对肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者采取内镜套扎联合卡维地洛治疗能提升疗效，减少再出血，改善患者肝功能及食管静脉曲张程度分级，降低脾脏硬度。但本研究所选样本量有限，研究结果是否有代表性仍需临床扩大样本量实施进一步探究。

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（收稿日期：2018-08-08 本文编辑：金 虹）