脑源性神经营养因子的抗糖尿病作用及其与炎症关系相关研究进展

王昕钰 石毅琼 李兰兰 任建功

【摘要】近年来脑源性神经营养因子（BDNF）的抗糖尿病作用得到更多研究的验证，BDNF一方面影响食物摄入从而进一步抑制食欲，同时对胰岛素的敏感性的改善及阻止糖尿病发展有着很好的作用。炎症反应在胰岛素抵抗和2型糖尿病中起关键作用，亚临床炎症状态被认为是2型糖尿病发生发展的一个危险因素，研究证明BDNF与全身性或局限性炎症反应呈相关关系。

【关键词】脑源性神经营养因子;糖尿病;炎症反应

【中图分类号】R749.4 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.36..03

【Abstract】Nowadays increasing of researchs have proved antidiabetic effect of brain-derived neurotrophic factor. On the one hand， BDNF affect food intake in order to suppress appetite， at the same time BDNF play a important role to improve insulin sensitivity and prevent diabetes development. Inflammation plays a key role in insulin resistance and T2DM， subclinical inflammation state is considered to be a risk factor for type 2 diabetes，and more studies have shown that BDNF and its relationship between systemic or localized inflammation diseases.

【Key words】Brain-derived neurotrophic factor;Diabetes mellitus;Inflammation

遗传性因素和环境因素都对2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的发生和发展有着重要的影响，相关研究也发现2型糖尿病与炎症反应有着密切的联系。脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是一种在神经系统中有着重要作用的神经营养因子，除与血糖血脂等代谢等相关，许多文献报道了血清BDNF与全身性或局限性炎症反应的相关性。现对BDNF的抗糖尿病作用及其与炎症反应的相关性予以综述。

1 BDNF及其受体

脑源性神经营养因子（BDNF）是神经营养素家族中的一员，对神经元的生长分化、增殖修复及形态可塑性起着重要的作用[1]，同时调节着中枢及周围神经系统突触的活跃性[2]。BDNF的细胞表面受体有P75神经生长因子受体和络氨酸激酶受体B（TrkB），其中BDNF和TrkB受体都由下丘脑和海马回神经核团产生和分泌，参与血糖和能量代谢稳态调节中[3-5]。而BDNF mRNA的表达受到黑色素皮质激素受体（melanocortine receptor 4，MC4-R）及其下游传导的影响，BDNF可刺激MC4-R从而减少食物的摄入和增加能量消耗[6-7]。

2 BDNF与2型糖尿病

2.1 BDNF与血糖代谢

BDNF与血糖水平的调节有着密切的关系。Ono等间断予以db/db小鼠注射BDNF，可有效降低血糖水平和糖化血红蛋白水平并提高胰腺分泌功能[8]。相似的研究发现TrkB受体也存在于小鼠的胰岛细胞中，BDNF可通过此种受体抑制胰岛a细胞分泌胰高血糖素进而降低血糖水平[9]。

另有研究发现BDNF可以迅速的增强肝内的胰岛素信号传导使糖尿病小鼠的血糖下降。Meek等[10]利用示踪技术发现大脑脑室中的BDNF可通过减少胰高血糖素的分泌并进一步抑制肝葡萄糖输出，同时不影响组织对葡萄糖的利用以达到降糖的目的。更多的研究表明不论是糖尿病动物模型或是糖尿病患者的血清BDNF水平都与胰岛素抵抗、血糖水平降低、脂质代谢减弱呈正相关[11]。

另一項实验发现糖尿病模型小鼠的下丘脑腹正中核（ventromedial hypothalamus，VMH）中葡萄糖转运蛋白-2（glucose transporter-2，GLUT2）mRNA 的表达同BDNF同步下降，而且葡萄糖利用的减少则可导致VMH中BDNF mRNA表达的下降[12]。以上实验说明，BDNF通过中枢代谢途径及外周胰岛血糖素代谢途径来调节糖代谢，血糖水平的波动也反向对BDNF的表达有影响。

2.2 BDNF与2型糖尿病

BDNF与糖尿病之间的联系已引起了很多的关注，在糖尿病小鼠模型实验中BDNF可降低血糖和HbA1c水平，并与胰岛素敏感性呈正相关[13]。Krabbe等[14]发现2型糖尿病组相对u于对照组，样本中血清BDNF水平明显下降，而高血糖水平对BDNF的分泌有着负性影响，说明BDNF浓度的下降与受损的糖代谢相关。另一实验发现2型糖尿病患者的血清BDNF浓度相较于对照组明显降低，并通过数据分析得出BDNF可作为2型糖尿病的独立危险因素，当血清BDNF浓度高于23.0 ng/mL时可提示2型糖尿病的发生，敏感性可达到89%且特异性也可达到60.9%[11]。近期研究证实予以肥胖的糖尿病动物模型BDNF注射，可使动物模型出现低血糖反应，这进一步指出了BDNF的抗糖尿病作用。在此实验回归分析中，BDNF被认为与2型糖尿病独立相关，当血清BDNF浓度高于137 pg/mL时，可同糖化血红蛋白一样对2型糖尿病的发生具有预测价值，敏感性达到71.79%，而特异性可达到68%[15]。关于BDNF抗糖尿病的作用机制多有争论，其中一项研究则认为在动物模型中，BDNF通过抑制过氧化物酶体增殖物激活性受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR-α）和纤维母细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，Fgf-21）可降低胰岛素抵抗和调节血脂异常，从而产生抗糖尿病和降脂作用[16]。

2.3 BDNF与能量代谢

BDNF同样影响着糖尿病患者的饮食行为和能量代谢平衡[5]。German等[17]发现予以链脲佐菌素诱发的胰岛素缺乏性糖尿病（insulin-deficient diabetes，uDM）小鼠模型瘦素注射，可以减少uDM的胰岛素抵抗的发展，并且进一步加速肝脏内糖异生途径使血糖降低，这说明瘦素缺乏与胰岛素缺乏具有相似性。Kernie等[18]的研究发现BDNF缺乏的小鼠在发育早期就出现了摄食过量和肥胖。而Maekawa等[12]进一步证实，在T2DM大鼠模型中，由于葡萄糖利用受阻，可进一步导致下丘脑腹正中核的低BDNF表达，引起高瘦素血症和内脏脂肪量增加。Nakagawa等[19]的研究報道，与注射生理盐水的对照组相比，重复予以饮食诱导肥胖的小鼠模型BDNF注射可改善瘦素抵抗造成的血糖及血脂代谢异常，并减少小鼠的食物摄入和体重增加。以上研究说明BDNF同瘦素等相似，在脂质及能量代谢中发挥着重要作用，这对预防和管控2型糖尿病具有积极意义。

3 BDNF与2型糖尿病的炎症反应

炎症改变在胰岛素抵抗和2型糖尿病中起关键作用，长期炎症状态被认为是2型糖尿病发生发展的一个危险因素[3]。有研究认为在胰岛素信号通路中，脂肪组织以白介素-6（interleukin-6，IL-6），肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）为作用靶点从而导致了胰岛素抵抗及2型糖尿病发生发展[20]。IL-6与血糖和胰岛素浓度变化相一致[21]，虽然IL-6在胰岛素抵抗中的作用一直具有争议，但IL-6水平的升高一贯被认为是2型糖尿病发展的危险因素，其对血糖稳态、肥胖的发展和胰岛β-cell的功能都有影响[22]。TNF-α可通过阻断胰岛素信号联级通路中的IRS 1蛋白质酪氨酸磷酸化诱导胰岛素抵抗，并降低胰岛β-cell的胰岛素产生[23]。CRP的升高被认为使新发糖尿病的独立危险因素[24]，相关文献报道在T2DM患者中，血清BDNF水平与白细胞数量呈正相关，而与超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）呈负相关[11]。

综上所述，BDNF可增加能量消耗、改善全身血糖平衡并提高胰岛素敏感性，对预防和治疗2型糖尿病有一定的作用，不同的研究都报道了BDNF的抗糖尿病作用。除此之外，慢性炎症状态、免疫状态的增强等都被认为可能与BDNF的表达有关，由此可见，BDNF可作为未来针对2型糖尿病治疗的新靶点。

参考文献

[1] Leibrock J，Lottspeich F，Hohn A，et al.Molecular-cloning an expression of brain-derived neurotrophic factor[J].Nature，1989，341（6238）：149-152.

[2] Solev IN，Balabanyan VY，Volchek IA，et al.Involvement of BDNF and NGF in the mechanism of neuroprotective effect ofhuman recombinant erythropoietin nanoforms[J]. Bull Exp Biol Med.2013，155（2）：242-24.

[3] Eyileten C，Kaplon-Cieslicka A，Mirowska-Guzel D，et al.Antidiabetic Effect of Brain-Derived Neurotrophic Factor and Its Association with Inflammation in Type 2 Diabetes Mellitus [J].Journal of Diabetes Research.2017：e2823671.

[4] K. Bartkowska， K.Turlejski，and R.L.Djavadian.Neurotrophins and their receptors in early development of the mammalian nervous system[J].Acta Neurobiologiae Experimentalis （Wars），2010，70：454-467.

[5] Noble E.E.，Billington C.J.，Kotz C.M.，and Wang，C.The lighter side of BDNF[J].Am. J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2011：1053-1069.

[6] Xu B，Goulding EH，Zang K，et al.Brain-derived neurotrophic factor regulates energy balance downstream of melanocortin-4 receptor[J].Nat.Neurosci.2003，6：736-742.

[7] Nicholson JR，Peter JC，Lecourt AC，et al.Melanocortin-4 receptor activation stimulates hypothalamic brain-derived neurotrophic factor release to regulate food intake， body temperature and cardiovascular function[J].J Neuroendocrinol，2007，19（12）：974-82.

[8] M. Ono，Y.Itakura，T.Nonomura，et al.Intermittent administration of brain-derived neurotrophic factor ameliorates glucose metabolism in obese diabetic mice[J].Metabolism，2000，49：129-133.

[9] O.Hanyu，K.Yamatani，T.Ikarashi，et al.Brain-derived neurotrophic factor modulates glucagon secretion from pancreatic alpha cells：its contribution to glucose metabolism[J].Diabetes，Obesity and Metabolism，2003，5：27-37.

[10] Meek TH，Wisse BE，Thaler JP，et al.BDNF action in the brain attenuates diabetic hyperglycemia via insulin-independent inhibition of hepatic glucose production[J].Diabetes，2013，62：1512-1518.

[11] Li.N.Lang，and Z.F.Cheng， et al.Serum levels of brain-derived neurotrophicfactor are associated with diabetes risk，complications，and obesity：a cohort study from Chinesepatients with type 2 diabetes[J].Molecular Neurobiology，2016，53（8）：5492-5499.

[12] F.Maekawa，K.Fujiwara，M.Toriya et al，Brain-derived neurotrophic factor in VMH as the causal factor for and therapeutic tool to treat visceral adiposity and hyperleptinemia in type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats[J].Frontiers in Synaptic Neuroscience，2013，5：7.

[13] Karczewska-Kupczewska M，Stra czkowski M，Adamska A， et al. Decreased secrum brain-derived neurotrophic factor concentration in young nonobese subjects with low insulin sensitivity[J].Clinical Biochemistry，2011，44（10/11）：817-820.

[14] K.S.Krabbe，A.R.Nielsen， R.Krogh-Madsen et al. Brainderived neurotrophic factor （BDNF） and type 2 diabetes[J].Diabetologia，2007，50：431-438.

[15] Boyuk B， Degirmencioglu S，Atalay H et al， Relationship between levels of brain-derived neurotrophic factor and metabolic parameters in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Journal of Diabetes Research，2014，2014：978143.

[16] S.Teillon，G.A.Calderon，and M.Rios，et al.Diminished diet induced hyperglycemia and dyslipidemia and enhanced expression of PPAR and FGF21 in mice with hepatic ablation of brain-derived neurotropic factor[J].Journal of Endocrinology，2010，205（1）：37-47.

[17] German JP，Wisse BE，Thaler JP，et al.Leptin deficiency causes insulinresistance induced by uncontrolled diabetes[J].Diabetes 2010;59：1626-1634.

[18] Kernie SG，Liebl DJ，Parada LF.BDNF regulates eating behavior and locomotor activity in mice[J].EMBO J，2000，19：1290-1300.

[19] T.Nakagawa，Y.Ogawa，K.Ebihara et al.Anti-obesity andanti-diabetic effects of brain-derived neurotrophic factor inrodent models of leptin resistance[J].International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders，2003，27（5）557-565.

[20] Phosat C，Panprathip P，Chumpathat N， et al. Elevated C-reactive protein，interleukin 6，tumor necrosis factor alpha and glycemic load associated with type 2 diabetes mellitus in rural Thais： a cross-sectional study[J].BMC Endocr Disord.2017，17（1）：44.

[21] Popko K，Gorska E，Stelmaszczyk-Emmel A，et al. Proinflammatory cytokines IL-6 and TNF-α and the development of inflammation in obese subjects[J]. Eur J Med Res.2010，15：120-2.

[22] Banerjee M，Saxena M.Genetic polymorphisms of cytokine genes in type 2 diabetes mellitus[J].World J Diabetes.2014，5：493-504.

[23] Hajer GR， van Haeften TW， Visseren FL. Adipose tissue dysfunction in obesity， diabetes， and vascular diseases[J]. Eur Heart J. 2008，29：2959-71.

[24] Doi Y，Kiyohara Y，Kubo M，et al.Elevated C-reactive protein is a predictor of the development of diabetes in a general Japanese population：The Hisayama Study[J].Diabetes Care.2005，28（10）：2497-500.

本文編辑：刘欣悦