原发肿瘤体积对于调强放射治疗下的鼻咽癌预后的预测研究

林翔 王丙乙 费召东

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2018.35.007

[摘要] 目的 探讨原发肿瘤体积在调强放射治疗下鼻咽癌的预后价值。 方法 回顾性分析2004年1月—2007年12月500例初诊并排除远转的调强放射治疗的鼻咽癌患者。采用Kaplan-Meier、Log-rank、Cox回归模型进行预后分析。结果5年无局部复发率、 无远处转移率、无病生存率、总生存率分别为90.6%、83.8%、71.5%和79.3%。年龄（P<0.001）、N分期（P=0.001）、原发肿瘤体积（P=0.001）为不良预后因子。T分期和同步化疗不是显著的预测因子。 结论IMRT能获得较好的鼻咽癌治疗效果。原发肿瘤体积>50 mL可能可以作为独立的预后预测因子。

[关键词] 鼻咽癌;调强放射治疗;预后;原发肿瘤体积

[中图分类号] R5          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2018）12（b）-0007-04

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）为我国南方常见的恶性头颈肿瘤。调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy， IMRT）因其能提高局部控制率及更好地保护正常组织而被广泛应用于临床[1]。原发肿瘤体积是一个简单指标，目前未完全阐明它与鼻咽癌之间的关系。该研究回顾性分析2004年1月—2007年12月500例鼻咽癌患者的临床资料，旨在在IMRT的情况下，进一步讨论原发肿瘤体积及其他相关因素与鼻咽癌预后的关系，报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

共有500例初诊并排除远处转移病理证实为鼻咽癌患者入选该研究。采用AJCC第7版（UICC，2010）进行分期。详细资料见表1。

1.2  放射治疗

采用全程IMRT技术照射。鼻咽部原发灶定义为GTV-T，颈部淋巴结转移灶定义为GTV-N。高危临床靶区CTV1定义为GTV-T和GTV-N外扩6 mm。低危临床靶区CTV2为预防照射区。CTV-N为淋巴结引流区。计划靶体积（PTVs）：PTVnx、PTVnd、PTV1、PTV2、PTV-CTVnd分别为GTV-T、GTV-N、CTV1、CTV2、CTVnd外扩3 mm构成。PTVnx、PTVnd的处方剂量为66～68.2 Gy/30～31次。PTV1的处方剂量为60～62 Gy/30～31次。PTV2、PTV-CTV-N的处方剂量为54～55.8 Gy/30～31次。OARs的剂量按RTOG0225予以限量。151例鼻咽局部和/或颈部淋巴结残留予调强追量放疗4～12 Gy。

1.3  联合化疗

359例分期III～IVB的患者和88例II期伴颈部淋巴结大于4 cm的患者，接受联合化疗。包括2周期的新辅助化疗，方案为顺铂（40 mg/m2 d1～3）联合紫杉醇（135 mg/m2 d1）。122例患者在IMRT治疗中接受1～2周期同步单药顺铂化疗（40 mg/m2 d1～3）。129例患者接受1～3周的辅助化疗。化疗每周期均为21 d。

1.4  统计方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行统计学分析。运用Kaplan-Meier 法計算局部控制率和生存率并运用Logrank检验及单因素预后分析，多因素分析采用Cox回归模型。

2  结果

2.1  随访结果

中位随访时间为68个月（4～110个月）。47例患者随访中发现局部复发或区域淋巴结转移，81例发生远处转移，另有10例患者患者发生远处转移并局部复发或区域淋巴结转移。103例患者死亡：57例患者远处转移死亡，23例患者复发死亡。放疗后鼻咽部出血死亡3例，严重放射脑病死亡2例。13例患者死于其他疾病，如肺炎、胃癌和心血管疾病。1例患者死于交通事故。4例死亡原因不明。500例患者IMRT治疗后5年局部区域控制率、无远处转移生存率、无瘤生存率和总生存率分别为90.6%、83.8%、71.5%和79.3%。

2.2  预后因素

将年龄、性别、N分期、T分期、原发肿瘤体积（primary tumor volume，PTV）、KPS评分、是否追量、是否放疗中断、化疗对预后的影响。单变量分析结果如表2所示。多因素分析表明，年龄（RR=2.429， P<0.001）、N分期（RR=1.956，P=0.002）、PTV （RR=2.201， P=0.001）是影响5年总生存率不良预后因素（表3）。N分期（RR=2.929， P<0.001）和PTV （RR=1.889， P=0.015）是无远处转移生存率的不良预后因素。年龄（RR=1.917， P<0.001）、N分期（RR=1.935，P=0.001）和PTV （RR=1.990， P=0.001）是影响5年无病生存率的不良预后因素。虽然T分期的单因素分析对总体生存率和局部控制率有积极意义，但在该次的研究中，T分期仍不是影响总体生存率或局部控制率的重要独立预后因素。PTV （>50 mL）较大时，总体生存率有显著差异。将病例按PTV分为<15 mL、15～ 25 mL、25～50 mL、> 50 mL 4组， 5年总生存率分别为87.4%、82.9%、81.9%和65.0% （P<0.001）。15 mL、15～ 25 mL、25～50 mL的生存曲线非常接近，但与>50 mL明显分离（P<0.001），见图1。

3  讨论

调强放射治疗因相比于常规放疗可以提高靶区剂量，同时降低正常器官受量，从而改善疗效的同时也提高了生活质量[2-4]。应用常规放疗治疗鼻咽癌患者预后因素研究较多。近年来，有研究提出PTV是鼻咽癌的独立预后因素。然而，在调强放疗下的PTV及其他预后因素尚未完全阐明。

目前，UICC分期系统是应用最广泛的鼻咽癌患者预后预测方法。该研究表明，N分期是影响总生存率和无远处转移生存率的独立预后因素，但是T分期不能影响总体生存率。与常规放疗相比，T期不再是调强放疗下影响总生存甚至局部控制率的预后因素，这可能是由于调强放疗具有良好的靶区覆盖和提高靶区剂量的能力。

PTV目前尚未列入分期系统。有研究报道了对鼻咽癌患者PTV与预后关系的研究[5]。然而，PTV作为预后因素的分界仍然存在争议的。大多数研究者认为应将PTV设置为40～60 mL[6]。在该研究中，将PTV分为4组（<15 mL、15～25 mL、25～50 mL和>50 mL），多因素分析显示，PTV>50 mL是影响总生存率、无远处转移生存率和无病生存率的不良预后因素。与之前不同作者的研究一致，该次认为PTV>50 mL应被列入鼻咽癌的分期。

PTV>50 mL影响预后的可能因素为，一些不良的生物学因素，包括缺氧、放疗抵抗，可能与肿瘤体积较大相关。肿瘤超过一定的直径就会容易发生乏氧，尤其是在肿瘤的中心。人们通常认为氧合对放射治疗的疗效至关重要。随着肿瘤体积的增大，会造成更多细胞乏氧，而在大肿瘤中克隆细胞对放疗反应的敏感性较低，这将给治疗带来更多的困难[7]。

在该研究中，调强放疗下鼻咽癌治疗失败的主要原因是远处转移。除N分期外寻找其他有效的指标来评估鼻咽癌患者的远处转移风险已变得极为重要。该次的研究也提示，T分期并不是无远处转移生存率的独立预后因素，而PTV （RR=1.889， P=0.015）是无远处转移生存率的不利预后因素。肿瘤体积大通常表示肿瘤细胞在较长时间内增殖，或肿瘤细胞增殖率高、恶性程度高，可导致远处转移。Wu Z等[8]提出PTV>25 mL的患者远处转移率明显增高。因此该次认为PTV可应用于预测远处转移风险。

在该研究中有151例接受了调强放疗或近距离放疗4～12 Gy的追量，追量放疗并不是影响总生存率的预后因素。其原因可能是放疗后剩余的肿瘤细胞对放疗具有相对抗性，即使通过追量放疗增加放疗剂量也无法很好控制。此外，在该次的研究中，性别、KPS评分对生存率没有明显的影响。

综上所述，年龄、PTV和N分期是影响总生存率的最重要的独立预测因子。PTV应被列入鼻咽癌临床分期。

[参考文献]

[1]  徐丽贤，黄生富，陈亚楠，等.195例鼻咽癌调强放疗的远期疗效及预后分析[J].临床瘤学杂志，2015，20（9）∶813-818.

[2]  翟安军.初治鼻咽癌患者调强放疗与传统常规放疗的效果[J].临床合理用藥杂志，2018，11（2）∶145-146.

[3]  张丽萍，贾勇士，李强. 鼻咽癌患者调强放疗与常规放疗的临床对比观察[J].中华全科医学，2017， 15（1） ：63-65.

[4]  于馨.调强放疗与常规放疗鼻咽癌患者生活质量的比较[J]. 中外医疗，2015， 35（7）：47-48.

[5]  臧建，许曼，赵丽娜，等.鼻咽部肿瘤体积在中国西北非高发区鼻咽癌患者中的预后价值[J]. 西安交通大学学报：医学版，2017，38（1）：117-121.

[6]  HeYX， WangY， CaoPF， et al. Prognostic value and predictive threshold of tumor volume for patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma receiving intensity-modulated radiotherapy[J]. Chin J Cancer，2016，35（1）：96.

[7]  王刘倩，邓安春， 赵立，等.乏氧诱导因子-1α基因多态性分析与难治性鼻咽癌复发、转移的研究进展[J]. 解放军医药杂志， 2018，30（7）：114-116.

[8]  Wu Z， Zeng RF， Su Y， et al. Prognostic significance of tumor volume in patients with nasopharyngeal carcinoma undergoing intensity-modulated radiation therapy[J]. Head Neck，2013，35（5）：689-94.

（收稿日期：2018-09-11）