不同代谢状态肥胖者远期疾病和死亡风险的meta分析

柳海 邬宏剑 吴旭芳 刘丽丽

肥胖与代谢综合征都是2型糖尿病、冠心病和脑卒中等心血管疾病的核心危险因素。随着对肥胖分类研究的日益深入，研究者发现并不是所有肥胖者都伴有代谢综合征或代谢指标异常［1］。国内外流行病学调查结果显示大约有三分之一的肥胖者在血糖、血脂（甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇）、血压等方面呈正常状态，该人群被称为代谢健康肥胖者（MHO）［2］。许多前瞻性队列研究发现，与代谢健康且正常体重的人群相比，MHO人群依然具有增高的远期疾病风险，因此认为并不存在MHO表型［3-4］。但是MHO与代谢异常肥胖者的远期疾病风险是否存在差异，却少有报道。本研究通过对已报道的前瞻性队列研究进行系统综述并提取数据信息，评价肥胖人群中不同代谢状态者的2型糖尿病、心血管疾病和全死因死亡的发生风险是否有所不同。

1 临床资料

1.1 资料来源和检索方法 检索2017年12月之前，在Pubmed、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库等发表的有关MHO和代谢异常肥胖（MAO）人群2型糖尿病、心血管疾病和全死因死亡发生风险的前瞻性研究。同时通过文献追溯和手工查阅文献等方法进行补充。检索主题词或关键词包括代谢健康、肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、死亡。

1.2 文献的纳入和排除标准 纳入标准：（1）2017年12月之前，在国内外期刊上发表的有关MHO和MAO人群的前瞻性研究，语言限制为英语和汉语。（2）研究结局事件包含2型糖尿病、心血管疾病或全死因死亡等。（3）使用BMI的标准定义肥胖，以及使用的是第三次国家胆固醇教育计划成人治疗手册中的代谢综合征诊断标准，或者2009年国际糖尿病联盟等机构达成的代谢综合征共识标准定义代谢异常状态，即具有以下4项指标中的2项及以上为代谢异常：（1）高甘油三酯≥1.7mmol/L。（2）高密度脂蛋白胆固醇降低（男性＜1.03mmol/L，女性＜1.29mmol/L）。（3）收缩压升高（≥130mmHg）或舒张压升高（≥85mmHg）。（4）空腹血糖升高（≥5.6mmol/L）。（4）研究对象为年龄＞18岁的社区人群。（5）文献提供了MHO和MAO人群的随访人数，以及两组人群结局事件发生数。排除数据不全且无法利用的文献。使用相同人群对同一疾病进行重复报道的研究则选择质量较好的纳入。

1.3 资料提取及质量评价 由两名作者分别独立地对检索的文献进行资料提取，由第3名作者进行资料核对与整理。对纳入的文献提取以下信息：第一作者和发表时间、研究对象所在国家、年龄、样本量、随访时间、两组人群结局事件发生数等。采用Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale for Cohort Studies对纳入的前瞻性研究进行质量评价［5］，包括：（1）研究对象的选择：暴露组与非暴露组人群的代表性、暴露因素是否明确。（2）研究对象的可比性：暴露组和非暴露组队列设计是否控制了最重要的混杂因素。（3）结果评价：足够的随访时间，低失访率和明确的疾病诊断标准。该评分最高为9分，分数越高文献质量越好，得分＞5分的文献纳入本研究。

1.4 统计分析 采用R 3.4.4软件进行meta分析。使用I2描述及评估研究间的异质性大小，如果I2＜50%，认为是低异质性，采用固定效应模型M-H法合并数据；如果I2＞50%，认为研究间存在异质性，则应用随机效应模型D-L法进行合并。对于研究间的异质性分析使用meta回归进行探索，meta回归P＜0.05表示该因素为导致研究间异质性的可能因素。敏感性分析采用每次排除一篇研究的数据，然后合并剩下的研究结果，观察所排除的研究对整体合并效应值的影响。使用Egger's检验和漏斗图判断发表偏倚。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 文献基本情况 根据主题词检索及人工检索到文献195篇。排除非前瞻性研究80篇，综述类文献38篇，其他疾病结局17篇，以及研究对象为儿童的7篇，剩余53篇文献进行全文阅读筛选。根据纳入标准，有13篇文献因为使用了其他的标准定义肥胖和代谢异常被排除，有3篇文献未能提取原始数据被排除，有3篇文献可能使用了相同的研究对象被排除，对文献进行质量评价有3篇文献样本量较少或质量较低被排除，剩余31篇研究纳入定量分析［1-4，6-32］。

2.2 Meta分析结果 13篇研究报道了研究人群的发病例数，由此计算出各项研究的RR值，并进行分析。采用随机效应模型（I256%，异质性P值＜0.01），MAO人群的2型糖尿病发病风险高于MHO人群，差异有统计学意义（RR 3.36，95%CI 2.81～4.02）。18篇前瞻性研究报道了MHO和MAO人群心血管疾病发生数，由此计算出各项研究的RR值，并进行分析。采用随机效应模型（I253%，异质性P值＜0.01），MAO人群的心血管疾病发病风险高于MHO人群，差异有统计学意义（RR 1.63，95% CI 1.46～1.82）。11篇前瞻性研究报道了MHO和MAO人群的全死因死亡发生数，对此进行meta分析。采用随机效应模型（I268%，异质性P值＜0.01），MAO人群的全死因死亡风险高于MHO人群，差异有统计学意义（RR 1.91，95% CI 1.58～2.30）。

2.3 亚组分析和meta回归 根据研究人群的平均年龄，研究随访时间，地区和样本量进行亚组分析和meta回归分析。结果显示，在各个亚组分析中结果较为一致，未发现按不同特征分组后的meta分析结果差异有统计学意义（见表1）。

表1 不同代谢状态肥胖者与2型糖尿病、心血管疾病和全死因死亡关系的亚组分析

2.4 敏感性分析和发表偏倚分析 依次剔除每篇文献后对剩余研究合并效应值，并与排除前的研究结果进行比较。结果显示，剔除每篇研究前后的合并效应值均无明显变化。通过观察漏斗图和Egger`s检验评估发表偏倚。漏斗图两侧基本对称，Egger`s检验的三次检验结果P均＞0.05，结果提示不存在显著的发表偏倚。

3 讨论

本研究通过对具有不同代谢状态肥胖人群的前瞻性队列研究进行系统综述和meta分析，评价了MAO和MHO人群的2型糖尿病、心血管疾病和全死因死亡风险。该研究结果证实MHO人群的疾病和死亡风险均低于MAO人群。

以往的研究主要关注MHO人群是否具有增高的疾病风险。大量的队列研究通过对比MHO和代谢健康且体重正常人群（理论上最健康人群）的疾病风险，发现MHO人群仍然具有增高的疾病风险，并以此否定了MHO表型的存在。但是此类研究并没有比较MHO和MAO人群的疾病发生风险。本研究发现，MHO与MAO具有显著不同的疾病和死亡风险。其他研究通过对比MAO和MHO的表型特征，也发现MHO与MAO人群有所不同，具体表现为MHO人群具有较少的内脏脂肪，较低的炎症水平等。但是，MHO表型并不稳定，有＞1/3的MHO人群会逐渐转变为MAO状态。North West Adelaide队列研究对4056成年人随访了5～10年，有33%的MHO转变成了MAO表型［15］。Pizarra研究进行了6年的随访，也有37%的MHO进展成了MAO状态［13］。对于无法实现减重的肥胖者，如果可以使其保持代谢健康状态，也是一种可以降低疾病和死亡风险的方法。

在本研究中，对纳入meta分析的文献按照研究人群进行了亚组分析，结果发现在不同人群中结果较为一致。在亚洲地区中开展的调查研究主要为日本及韩国人群，中国人群中关于 MHO 临床转归的研究较少。仅有一篇研究对体检人群进行了1～3年的随访，发现46.79%的MHO在随访时发生了代谢异常性疾病［33］。中国的肥胖者更易受到过量脂肪带来的不良影响。在中国MHO人群发生代谢异常性疾病的比例及风险尚须进一步研究。

以往对于肥胖的干预和治疗并不依据其代谢状态进行区分，通过本研究发现，不同代谢表型的肥胖者疾病风险不同。因此，在临床实践中应按照肥胖者所具有的疾病危险因素准确的识别个体导致肥胖和代谢异常的主要原因，进而有针对性的干预和治疗。美国临床内分泌学会和美国内分泌学院发布的肥胖患者临床实践指南，提出了肥胖应按其并发症（代谢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁等）进行分类治疗的建议［34］。依据该指南，对于MHO人群的干预目标为避免体重继续增加，以及采取健康的生活方式。而对于患有并发症的肥胖者，则在治疗肥胖时需要同时考虑改善肥胖并发症及减重，以达到改善机体健康水平目的。