文拉法辛联合重复rTMS治疗难治性重度抑郁症的临床观察

张燕

抑郁症是一种常见的精神障碍性疾病，发病率、复发率、致残率均较高，且呈逐年增高趋势，以持续心境低落、思维迟缓等为主要表现，并可伴有认知损害，严重危害人类身心健康。目前，抑郁症仍主要采取抗抑郁药物治疗，但对于30%的中重度抑郁症患者而言，采取单纯药物治疗难以治愈［1］。重复经颅磁刺激（rTMS）是一种新兴的无创性治疗手段，在多种神经系统疾病中有广泛应用。目前尚缺少rTMS联合抗抑郁药物治疗中重度抑郁症疗效的报道。本文观察文拉法辛联合rTMS治疗难治性重度抑郁症的临床疗效，以期为临床治疗提供指导，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 病例来源于2017年9月至12月本院收治的重度抑郁症患者。纳入标准：（1）符合《国际疾病分类第10版（ICD-10）》［2］中有关抑郁症诊断标准。（2）入组时17项汉密尔顿抑郁量表［3］（HAMD-17）评分＞24分。（3）入组前使用≥2种抗抑郁药物（充足剂量、足够时间）效果不佳。（4）入组前未应用文拉法辛治疗。（5）年龄18～60岁。排除标准：（1）合并严重心、肝、肾功能异常者。（2）合并癫痫等其它神经系统疾病者。（3）有严重自杀倾向者。（4）伴有严重躯体缺陷疾病者。（5）恶性肿瘤患者。（6）妊娠期或哺乳期女性。（7）对文拉法辛过敏者。（8）入组前曾接受rTMS治疗者。本研究取得医院医学伦理委员会批准，共纳入73例患者，采用简单随机抽样法分为观察组（n=38）和对照组（n=35）。观察组中男21例，女17例；平均年龄（35.67±4.31）岁。平均体质量指数（BMI）（22.47±3.11）kg/m2；平均受教育年限（12.96±3.53）年；平均病程（5.62±1.19）年；入组时平均HAMD评分（30.23±4.51）分。对照组中男20例，女15例；平均年龄（35.17±4.25）岁。平均BMI（22.03±2.86）kg/m2；平均受教育年限（13.42±3.47）年；平均病程（5.37±1.21）年；入组时平均HAMD评分（30.42±4.75）分。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 两组均予以盐酸文拉法辛缓释胶囊（惠氏制药有限公司）口服治疗，以75mg/d为起始剂量，3d后剂量逐渐增加至150mg/d，最大剂量225mg/d，晨服。试验期间保持抗抑郁药物种类不变，避免同时使用其他类型抗抑郁药物或抗精神病药物，必要时可应用小剂量苯二氮卓类药物以改善睡眠。观察组在上述治疗基础上加用rTMS治疗：采用北京华星康泰科技发展有限公司生产的HX-a型TMS治疗仪，采用环形线圈，以左前额叶背外侧为刺激部位，治疗时帮助患者取得舒适体位，指导其下颚放置在固定支架上，线圈放置在与头皮相平行的上方，刺激参数：刺激频率为10Hz，刺激时间为1s，间歇时间为20s，20min/次，周一至周五1次/d，周六、周日休息，连续治疗4周。对照组给予rTMS假刺激，即线圈与头皮呈90°放置，rTMS刺激参数及疗程同观察组。

1.3 观察指标 （1）分别于治疗前、治疗2周后、治疗4周后行HAMD-17量表评定，共17个项目，评分越高表示抑郁程度越重。（2）分别于治疗前及治疗4周后采用威斯康星卡片分类测验（WCST）量表［4］评价认知功能，本研究评定参数主要包括正确应答数、错误应答数、持续错误数、完成分类数等4项，认知功能以正确应答数、完成分类数评分越高越好，以总错误数、持续错误数评分越低越好。（3）分别于治疗前及治疗4周采用酶联免疫吸附法检测患者血清去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）水平。（4）分别于治疗前及治疗4周后检测患者血清白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等水平。（5）观察两组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 疗效评定 根据治疗前后HAMD评分变化评价临床疗效，以痊愈、显著进步、进步、无效等四个等级进行评定。治疗4周后，痊愈：HAMD评分较治疗前降低≥75%；显著进步：降低50%～74%；进步：降低25%～49%；无效：降低＜25%［5］。显效率=（痊愈例数+显著进步例数）/每组例数，总有效率=（痊愈例数+显著进步例数+进步例数）/每组例数。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，同组多个时间点比较行方差分析，组间比较行t检验；计数资料以n或%表示，组间比较行χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。

表1 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组不同时间点HAMD评分比较 见表2。

表2 两组不同时间点HAMD评分比较［分，（x±s）］

2.3 两组治疗前后WCST评分比较 见表3。

表3 两组治疗前后WCST评分比较［分，（x±s）］

2.4 两组治疗前后血清神经递质水平比较 见表4。

表4 两组治疗前后血清神经递质水平比较（x±s）

2.5 两组治疗前后血清炎性细胞因子水平比较 见表5。

表5 两组治疗前后炎性细胞因子水平比较［pg/ml，（x±s）］

2.6 安全性评价 治疗期间，观察组出现头部定位不适3例（均可自行缓解），嗜睡、恶心、食欲不振各1例；对照组出现嗜睡2例，恶心、食欲不振各1例；两组不良反应发生率比较（15.79% vs. 11.43%）差异无统计学意义（P＞0.05）。两组均无其他严重不良反应。

3 讨论

重度抑郁症治疗一直是精神科面临的棘手难题，目前，药物治疗仍为抑郁症的主要治疗手段，尽管新型抗抑郁药物不断问世，但仍有不少重度抑郁患者症状难以得到改善。且有研究显示，单纯抗抑郁药物治疗并不能明显改善抑郁症患者认知功能［6］。文拉法辛是一种5-HT、NE双重再摄取抑制剂，其可促使突触间隙5-HT、NE水平增高，从而发挥抗抑郁作用。rTMS是一种新兴的电刺激治疗方式，由于安全、可靠、操作简便在临床各类神经疾病治疗中得以广泛应用。rTMS基本原理在于通过时变磁场作用产生一定量感应电流，作用于大脑皮层，影响皮层神经细胞的动作电位，进而改变神经电活动而发挥治疗疾病目的。rTMS能够加快抗抑郁药物发挥作用，增强药物疗效，对难治性抑郁症疗效肯定，且安全性高。本资料结果显示，观察组显效率为65.79%，明显高于对照组的48.57%；治疗2周、4周后，观察组HAMD评分均明显低于对照组，表明rTMS联合文拉法辛治疗重度抑郁症可促进患者抑郁症状改善，提高临床疗效。

认知功能损害是抑郁症患者社会功能难以恢复的重要原因。难治性抑郁症患者普遍存在不同程度的认知功能损害，严重影响患者生活质量。因此，改善患者认知功能是抗抑郁治疗的重要方面，旨在恢复患者社会功能，提高患者生活质量。研究发现，给予脑左额叶背外侧皮质刺激，能够改善患者认知功能［7］。rTMS刺激可加快脑皮质代谢，增加脑血流灌注，调节脑内神经递质产生及传导，从而可有效改善患者认知功能。本资料结果显示，治疗4周后，观察组较对照组WCST量表中正确应答数、完成分类数评分均明显增高，总错误数、持续错误数评分均明显降低，表明rTMS联合文拉法辛能够促进患者认知功能改善。

脑内神经递质改变是抑郁症重要的病理生理机制。NE、5-HT、DA均属于单胺类神经递质，rTMS能够作用于下丘脑垂体轴，而对脑内神经递质分泌有调节作用。本资料中，治疗4周后，观察组较对照组血清NE、5-HT、DA水平均明显增高，证实rTMS能够提高脑内单胺类神经递质表达水平。近年研究认为，抑郁症是一种心理神经免疫紊乱性疾病，其发生与炎性应答系统激活有关，炎症免系统激活，IL-6、IL-18、TNF-α等促炎性细胞因子水平增高，从而引起悲观、兴趣降低等抑郁症相关行为［8］。本资料中，治疗4周后，观察组较对照组血清IL-6、IL-18、TNF-α水平均明显降低，表明rTMS能够减轻重度抑郁症患者炎性反应。而炎性反应减轻，不但有助于缓解患者抑郁症状，还有助于改善患者认知功能。此外，本研究中两组均未见明显不良反应，表明rTMS或文拉法辛治疗抑郁症均有着较高安全性。

综上所述，在抗抑郁药物（文拉法辛）治疗基础上，加用rTMS治疗重度抑郁症安全有效，可显著缓解患者抑郁症状，改善患者认知功能，其机制可能与上调NE、5-HT、DA表达，下调IL-6、IL-18、TNF-α表达有关。