SGLT-2I治疗2型糖尿病效果的Meta分析

江芳芳，宁红红，邹艺，张海桥，秦淑兰

(南昌大学第三附属医院内分泌科，南昌 330008)

2型糖尿病是一种以血糖升高为特征的代谢性疾病。2015年国际糖尿病联盟数据显示，全球糖尿病患病率达9%[1]。我国糖尿病病人数已居世界首位，糖尿病患者生活质量普遍低于普通人，糖尿病对人类健康危害性极大，致残、致死率均高[2-4]。目前，2型糖尿病主要采取的降糖药物治疗包括磺脲类、非磺脲类促胰岛素分泌剂、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素、DPP-Ⅳ抑制剂以及GLP-1等[5]。近年来学者发现，肾糖阈升高可导致肾脏葡萄糖重吸收增加，引起血糖升高[6]。SGLT-2I作为一种新型降糖药已应用于临床，其通过抑制钠-葡糖糖协同转运蛋白降低肾糖域阈进而达到降糖的目的[7，8]。目前国内缺乏针对SGLT-2I治疗2型糖尿病疗效的综合分析资料。因此，我们应用Meta分析（Meta-analysis）对 SGLT-2I治疗 2型糖尿病的相关文献进行综合分析，目的是为临床应用SGLT-2I提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 入选标准：⑴随机、双盲对照研究；⑵研究对象均为明确诊断的血糖控制不佳的2型糖尿病患者，且试验前未使用过降糖药，或者使用其他降糖药总周期不超过1个月，并且连续使用不超过3d；⑶随机对照临床试验包括SGLT-2I组及安慰剂组。排除标准：⑴入选研究为非随机双盲对照研究；⑵研究对象在纳入研究前后接受过其他降糖药的治疗，且这种治疗方式应用时间长，可能影响本次研究的结果；⑶研究语种非英文。

1.2 方法

1.2.1 检索策略 通过对 Pubmed，EMBASE，Cochrane，and Science Citation Index Expanded 等数据库的文献进行检索，所有文献发表的时间不限。英文检索词为SGLT2 inhibitor OR Sodiumglucose cotransporter 2 inhibitor OR dapagliflozin OR canagliflozin OR empagliflozin OR ipragliflozin OR luseogliflozin OR tofogliflozin AND randomized controlled trial OR controlled clinical trial OR randomized OR randomly trial。

1.2.2 数据的提取 由2名研究者独立检索并阅读相关文献，提取出入选文献，当意见不同时再一起进行讨论。提取的资料包括文献究名称、发表年份、患者年龄、性别、例数、用药类型、用药剂量、用药前后空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白、体重、血压的变化等。应用Jadad评分对文献进行质量评价。详见文献筛选流程图（图1）。

图1 文献筛选流程图

1.3 统计学分析 应用Meta分析专用软件RevMan 5.3进行统计分析。按照Meta分析的要求整理、核对数据，建立数据库，对用药前后糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后血糖、血压以及体重的变化进行Meta分析。如果试验结果无异质性 （P＞0.05），选择固定效应模型，反之，采用随机效应模型。

2 结果

2.1 纳入文献的特点 依据文献纳入及排除标准，最终本研究总共纳入7篇文献。7篇文献的基本资料及相关数据详见表1-3。

2.2 SGLT-2I对血糖的影响 6篇文献报道了SGLT-2I对糖化血红蛋白的影响，其中SGLT-2I组 397 例，对照组 406 例，因异质性显著（df＝5；P＜0.00001），故选用随机效应模型。由图2可看出，SGLT-2I组与对照组相比可以显著减低糖尿病患者糖化血红蛋白（WMD＝-0.62，95%置信区间为-0.8～-0.44；P＜0.00001）。 4 篇文献报道了空腹血糖的变化，其中SGLT-2I组320例，对照组328例，因异质性显著（df＝3；P＜0.00001），故选用随机效应模型。由图3可看出，SGLT-2I组与对照组相比可以显著减低糖尿病患者空腹血糖（WMD＝-1.51，95%置信区间为-2.02～-1.01；P＜0.00001）。 3 篇文献描述了餐后血糖的变化，其中SGLT-2I组223例，对照组 215 例，因异质性低（df＝2；P=0.30），选用固定效应模型，由图4可看出，SGLT-2I组与对照组相比可以显著减低糖尿病患者餐后血糖 （WMD＝-2.95，95%置信区间为-3.42～-2.48；P＜0.00001）。

表1 入选研究的基本资料

表2 纳入研究的数据总结表a

表3 纳入研究的数据总结表b

2.3 SGLT-2I对血压的影响 5篇文献共同描述了收缩压及舒张压的改变，其中SGLT-2I组578例，对照组 578 例。 因异质性显著（df＝4；P＜0.00001），故选用随机效应模型。由图5和6可看出，SGLT-2I组与对照组相比可以显著减低糖尿病患者收缩压（WMD＝-0.62，95%置信区间为-0.8～-0.44；P＜0.00001)及舒张压（WMD＝-1.93，95%置信区间为-2.26～-1.59；P＜0.00001）。

图2 描述糖化血红蛋白改变的森林图

图3 描述空腹血糖改变的森林图

图4 描述餐后血糖改变的森林图

图5 描述收缩压改变的森林图

图6 描述舒张压改变的森林图

图7 描述体重改变的森林图

2.4 SGLT-2I对体重的影响 5篇文献描述了体重的变化，其中SGLT-2I组366例，对照组378例，因异质性显著（df＝4；P=0.01），故选用随机效应模型。由图7可看出，SGLT-2I组与对照组相比可以显著减低糖尿病患者体重（WMD＝-1.54，95%置信区间为-2.00～-1.09；P＜0.00001）。

2.5 异质性分析 Meta分析的异质性一部分来源于原始文献质量的异质性。本文所纳入的研究均为随机双盲研究，由表2可看出，仍然存在两篇低质量研究。本研究纳入的原始文献试验组所用SGLT-2I的种类各有不同，研究对象来自不同的国家。加上所纳入的研究中，空腹血糖及餐后血糖文献中所用单位不同 （Yutaka M 2014、Linong N 2014、Ferrannini J 2010 使用 mg/ml，而 C.J.Bailey 2012使用mmol/l，虽然我们进行了单位转换），所使用测量试剂有所差异。另一个来源是纳入分析的各研究结果的一致性或趋向性。本研究纳入的原始文献数量少，限制了我们使用漏斗图分析发表偏倚。因此我们认为本文异质性可能来自发表偏倚及文献质量、研究的干预措施及研究对象、结局测量上的差异。

2.6 敏感性分析 比较两种或多种不同设计对相同问题进行的mata分析是否会得出不同结论，称为敏感性分析。本研究纳入3篇文献（Tikkanen M 2015、Sykes AP 2015、Yutaka M 2014），分别使用的药物为艾格列净、瑞格列净、鲁格列净。我们将这3篇文献从中剔除，剩余使用药物为达格列净，结果如表4所示，血糖、血压及体重的变化与剔除前相同，与对照组相比，治疗组显著性降低2型糖尿病患者血糖、血压及体重。敏感性分析的另一种方法是用不同的统计模型对各研究进行Meta分析，我们采用不同的效应模型进行计算，结果仍表明，与对照组相比，治疗组能显著改善患者血糖、体重及血压。说明本研究具有一定的可靠性。

表4 敏感性分析：剔除3篇不使用达格列净为实验组的文献所得Meta分析结果

3 讨论

SGLT-2是一种低亲和力、高容量的葡萄糖转运体，主要负责肾脏葡萄糖再吸收[9]。SGLT-2I是一种新型的口服降糖药，其通过抑制SGLT-2降低肾糖阈，促进尿糖的排出，从而降低血糖[10]。由于SGLT-2I作用的靶器官是肾脏，其降糖作用不依赖胰岛细胞，可能作为治疗2型糖尿病的一种替代或补充方法。欧美及日本等国家已进行大量临床研究[11]，包括单独用药及联合其他降糖药，结果均显示，SGLT-2I在降糖方面具有很好的疗效。另外，它在降低血糖及糖化血红蛋白的同时还能减轻体重、降低血压[12，13]。

本文采用Meta分析方法，对SGLT-2I治疗2型糖尿病的效果进行了较为全面的分析。本研究发现，SGLT-2I组与安慰剂组相比显著性降低2型糖尿病患者的血糖及糖化血红蛋白。这与Iemitsu K等[14]和Yale JF等[15]的研究结果一致。首先，SGLT-2I通过作用于肾脏排出过多的糖来达到降低血糖的作用，且不促使胰岛细胞分泌胰岛素[16]，因此患者发生低血糖的风险小。其次，SGLT-2I的降糖作用可能还与SGLT-2I降低体重相关[17]，患者体重指数越高，降糖效果越显著[18]。部分学者认为，由于SGLT-2I不受胰岛素抵抗及胰岛Beta细胞功能的影响，在肾功能良好的情况下，SGLT-2I可用于短病程及长病程的2型糖尿病患者[19]。

本研究发现，SGLT-2I组与安慰剂组相比可以显著性降低2型糖尿病患者体重。我们的结果与Plosker GL等[20]和Jan Bolinder等[21]研究结果一致。其机制可能有以下几点：⑴SGLT-2I通过增加尿糖排除，从而增加热量的净损失[22]；⑵SGLT-2I引起的能量丢失可导致身体脂肪的减少；⑶早期体重的下降与尿糖增加引起的渗透性利尿有关。

我们的研究还提示，SGLT-2I降低体重的同时还能降低血压[23]。然而目前对SGLT-2I降低血压的机制尚不明确。有研究表明，SGLT-2I降低血压可能是体重减低、尿钠增加和渗透性利尿的累积效应[24]。另有研究显示其可能与尿糖增加引起能量的损失有关[25]。

当然，本研究还存在一些缺陷：⑴为了直接观察SGLT-2I对2型糖尿病的疗效，我们排除了其他药物的影响，正因如此，本研究纳入的原始文献数量少，研究结果仍需进一步证实。⑵由于Meta分析固有的局限易产生发表偏倚。本研究纳入的原始文献数量少，限制了我们使用漏斗图分析发表偏倚。⑶本研究所纳入文献异质性高，由于纳入研究的干预措施及研究对象的差异，对研究结果产生一定的影响。

综上所述，SGLT-2I可以显著性降低2型糖尿病患者糖化血红蛋白、空腹血糖以及餐后血糖，同时可以显著性降低2型糖尿病患者血压及体重。