重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注对恶性胸腔积液免疫功能的影响

凌博凡

(江苏省中医院肿瘤内科，南京 210029)

恶性胸腔积液是恶性肿瘤常见并发症[1-3]，大部分恶性胸腔积液患者已经错失最佳手术机会，且无法耐受全身系统性化疗，预后较差[4，5]。化疗药物胸腔灌注是治疗恶性胸腔积液的主要措施，顺铂是胸腔灌注的常用药物之一[6]。重组人血管内皮抑制素是最近几年新出的治疗药物，能显著抑制血管内皮细胞生长。本研究回顾性分析我院2013年1月-2018年1月收治的恶性胸腔积液患者，使用顺铂胸腔灌注化疗治疗方案，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选择于我院2013年1月-2018年1月进行重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注治恶性胸腔积液患者100例作为观察组，同期随机选择吉西他滨静脉化疗联合顺铂胸腔灌注治疗恶性胸腔积液患者100例作为对照组。对照组患者中男61例，女39例；年龄18-69岁，平均年龄（68.59±3.67）岁；类型：腺癌 64 例，鳞癌18例，小细胞癌18例。观察组患者中男60例，女 40例；年龄 18-69岁，平均年龄（68.87±3.66）岁；类型：腺癌68例，鳞癌11例，小细胞癌19例。两组患者一般资料比较无差异（P>0.05），具有可比性。诊断标准：胸部CT或B超确诊为恶性胸腔积液。纳入标准：⑴近1个月内未接受局部药物灌注治疗；⑵卡氏生活质量(KPS)评分>60分；⑶预计生存期>3个月；⑷治疗前心肝肾功能基本正常，无严重糖尿病、高血压、心脏病等并发症；⑸签署知情同意书。

1.2 方法 对照组患者接受吉西他滨静脉化疗联合顺铂胸腔灌注治疗：B超引导穿刺，引流出胸腔积液，在确保患者胸腔积液完全引出后使用60mg/m2顺铂（生产企业：齐鲁制药有限公司，国药准字：H37021358）及10mg地塞米松（生产企业：天津天药药业股份有限公司国药准字：H20033553，）溶于100ml 0.9%NaCI溶液中进行胸腔灌注，灌注后30min频繁更换体位，每周2次，连续治疗2周。注射用盐酸吉西他滨（生产企业：江苏豪森药业集团有限公司，国药准字：H20030104）1000mg/m2，第 1d及第8d静脉滴注进行治疗。观察组患者接受重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注治疗：顺铂治疗方案同对照组，注射重组人血管内皮抑制素（生产企业：烟台麦得津生物工程股份有限公司生产，国药准字S20050088）45mg，每周2次，连续治疗2周。

1.3 评价指标 临床疗效：参考WHO癌性渗出液疗效评价标准评价本次研究疗效，完全缓解（CR）：治疗后患者的恶性胸腔积液完全被吸收，临床症状显著改善，呼吸困难消失。部分缓解（PR）：治疗后恶性胸腔积液减少50%及以上，症状明显明显改善，且至少持续4周。无变化（NC）：患者的胸腔积液减少或增加25%以上。进展（PD）：胸腔积液较原来增加25%以上。临床有效率=（CR+PR）/总人数×100%。肿瘤标记物：在治疗前及治疗4周后检测两组患者血清的CA125、CEA、NSE。毒副反应：统计两组患者治疗期间发生不良反应。细胞免疫功能：治疗前后抽取静脉血检测患者细胞免疫功能，使用流式细胞仪对细胞进行自动分析，检测T细胞亚群（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）。

1.4 统计学方法 全部数据初步以EpiData3.1软件校正，统计学处理采用SPSS 18.0软件；以“n(%)”形式录入计数资料，并以 χ2检验；（x±s）形式录入符合正态分布的计量资料，结果用t检验；以P<0.05示数据比较结果差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者的临床总有效率显著高于对照组（P<0.05），两组患者临床疗效比较有差异（P<0.05），见表 1。

表1 两组患者临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组患者CA125、CEA、NSE水平比较 治疗前两组患者CA125、CEA、NSE比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组患者 CA125、CEA、NSE水平较治疗前下降，其中观察组患者的CA125、CEA、NSE水平显著低于对照组（P<0.05），见表2。2.3两组患者不良反应比较 观察组患者不良反应发生总率高于对照组（P<0.05），见表3。

表2 两组患者CA125、CEA、NSE水平比较（x±s）

表3 两组患者不良反应比较[n（%）]

2.4 两组患者细胞免疫功能比较 治疗前两组患者细胞免疫功能指标水平比较无差异（P>0.05）。治疗后观察患者的CD3+、CD4+、CD4/CD8+显著高于对照组，CD8+显著低于对照组（P<0.05）表4。

3 讨论

顺铂是一种抗癌谱较广的细胞毒药物，通过抑制肿瘤细胞DNA及RNA的合成从而控制癌细胞分裂[7]。陈伟等[8]研究发现，顺铂在杀灭各种肿瘤细胞的同时刺激胸膜增殖及纤维化，能实现控制胸腔积液渗出的目的。目前，顺铂在癌症所致的恶性胸腔积液灌注化疗中效果得到认可。陈晓东等[9]研究认为，胸腔积液灌注化疗能够将药物直接作用胸腔内的转移病灶及胸腔积液中的肿瘤细胞，抑制脏层、壁层胸膜间产生的炎症，致使胸膜粘连及胸腔闭塞，从而实现控制胸腔积液的目的。郭宝玲等[10]研究发现，顺铂胸腔灌注还可通过胸膜吸收进入血液，抑制原发病灶转移，有利于延长患者的生存期，改善患者生活质量。随着联合用药方案的进步，临床发现顺铂联合血管内皮细胞抑制剂治疗恶性肿瘤所致的胸腔积液效果较好，且临床副作用较少。

表4 两组患者治疗前后免疫功能比较（x±s）

重组人血管内皮抑制素可抑制血管内皮细胞增殖，减少基质降解，限制肿瘤细胞血管生长，加速肿瘤细胞凋亡，减少肿瘤细胞侵袭能力。本研究结果显示，观察组患者的临床总有效率较高，提示重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注治疗恶性胸腔积液，能显著提高临床疗效，改善临床症状。顺铂刺激胸膜增殖及纤维化，闭塞积液渗出通路。加之重组人血管内皮抑制素抑制作用，共同起到了减少胸腔积液渗出、炎症反应等作用。观察组患者的CA125、CEA、NSE水平低，提示本组患者肿瘤标志水平显著下降，病情发展得到控制，提示重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注能有效控制肿瘤进展，有利于延长患者生存时间。重组人血管内皮抑制素是胶原XVⅢVC末端的一个相对分子质量为20000的片段，能特异性抑制内皮细胞的增殖及血管形成，诱导肿瘤休眠。从而抑制肿瘤生长。观察组患者毒副反应发生总率较对照组高，说明重组人血管内皮抑制素及顺铂有胃肠道毒性及血液毒性，但总体未见严重的毒副反应。观察患者的 CD3+、CD4+、CD4/CD8+较高，CD8+较低，说明经重组人血管内皮抑制素联合顺铂灌注化疗后本组患者细胞免疫功能得到正向调节，可能抑制肿瘤细胞的免疫逃逸。

综上所述，重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注治疗恶性胸腔积液能显著提高临床疗效，通过化疗抑制免疫逃逸，抑制肿瘤增长，值得推荐使用。