子宫原发性结外NK/T细胞淋巴瘤1例并文献复习

王志敢 张娜 罗海军 向婉婷

结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL）是一种高侵袭性的非霍奇金氏恶性淋巴瘤，起源于NK细胞或T细胞，与EBV感染密切相关。多数病例原发于鼻腔和咽喉部等面中线部位，少数病例原发于鼻外，如皮肤、胃肠道、肺等［1］。而原发于子宫的ENKTL临床罕见［2］，笔者查阅相关文献仅发现15例报道［3-11］。本文报道1例子宫原发性ENKTL，总结其临床病理学特征、诊断及鉴别诊断、治疗和预后，并复习相关文献，以提高对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料

患者女，37岁，因反复阴道异常流血1月余伴晕厥急诊入院。查体：急性贫血貌，下腹稍隆起伴牵扯痛，阴道流血如解小便样，宫颈轻糜，宫体增大，质硬，压痛。血常规检查示：白细胞12.7×109/L，红细胞2.72×1012/L，血小板 12.7×109/L，乳酸脱氢酶 2018 U/L，凝血时间29.6 s。肝肾功能检测示总胆红素22.8 μmol/L，直接胆红素13.5 μmol/L，谷丙转氨酶75 U/L，谷草转氨酶262 U/L。尿常规检查示：尿素氮7.39 μmol/L，尿酸629 μmol/L，尿HCG检测为阴性。B超检查示子宫异常增大，如孕4月大小。子宫内膜活检示流血期宫内膜，慢性子宫内膜炎。全身CT检查未发现鼻部肿块，无全身淋巴结肿大和肝脾肿大。拟诊断子宫腺肌症，子宫内膜炎，贫血及血小板减少。予止血、补液、输血，头孢孟多酯钠、奥硝唑抗感染等治疗后，贫血未明显改善且伴血小板减少和血钾升高。经血液科、综合ICU会诊后，予降血钾和改用头孢哌酮舒巴坦钠抗感染等治疗，心及肝功能较前好转，但贫血和血小板减少仍未明显改善。妇科会诊及全院大会诊后行全子宫切除术，经病理学检查确诊为子宫原发性ENKTL，于确诊后第10天进展为多器官衰竭，第12天死亡。

1.2 免疫组化和EBV原位杂交检测

所有标本均经10%福尔马林固定，石蜡包埋、4 μm厚连续切片，HE染色。免疫组化采用SP法，一抗及SP试剂盒均购自丹麦DAKO公司。一抗LCA、CD20阳性定位于细胞膜，PAX5、ER、S100、Ki-67 定位于细胞核，其余抗体定位于细胞质和（或）细胞膜。阳性细胞所占比例：阳性细胞数＜10%为0分、11%～25%为1分、26%～50%为2分、＞50%为3分。根据染色强度评分：无着色为0分、淡黄色为1分、棕黄色为2分、棕褐色为 3分。将两项评分相乘：0分为（-），1～3分为（+），4～6 分为（++），7～9 分为（+++）。其中（-）为阴性，（+）、（++）为弱阳性表达，（+++）为强阳性表达。所有标本均行EBV原位杂交检测，试剂盒购自福州泰普生物科学有限公司，阳性结果判断标准为瘤细胞核呈棕褐色着色。所有切片均经2位高级职称病理医师分别阅片诊断。

2 结果

2.1 眼观

子宫内膜活检标本大小为6.5 cm×6.5 cm×1.5 cm，碎组织，灰红色。全子宫切除术标本大小17.0 cm×13.0 cm×8.5 cm，子宫颈外口直径约3.0 cm，轻度糜烂，宫腔深13.0 cm，宫内膜厚0.1 cm，宫腔积血，子宫体、底部肌壁弥漫性增厚并见巨大肿块，大小15.0 cm×13.0 cm×5.0 cm，切面灰白、黄褐色，腐肉样，质软，边界不清，侵及子宫全层，见图1A。

2.2 镜检

子宫内膜活检示血凝块杂有少许宫内膜组织，腺体萎缩，间质可见深染异型淋巴细胞浸润（图1B）；子宫肌壁全层及宫颈管均可见深染异型淋巴细胞弥漫浸润，分割子宫平滑肌束，呈血管中心性、破坏性生长（图1C）；肿瘤细胞以中等大小为主，细胞质粉染或透明，核型不规则，染色质颗粒状或空泡状，核分裂相易见，伴成片肿瘤性坏死（图1D）。

图1 子宫原发性ENKTL眼观和镜检结果（HE染色）

2.3免疫表型

肿瘤细胞 LCA、CD3ε、CD45RO、TIA-1、CD56、vim呈弥漫阳性，CD4呈弱阳性，Ki-67增殖指数为70%（图 2A～C）；其余抗体 CD20、PAX-5、CD8、CD7、CD30、ALK、MPO、CD10、CK、Syn、CgA、Desmin、Actin、EMA、ER、CA125、HMB-45、S-100、CD117、PLAP、Inhibin 均呈阴性；EBV原位杂交检测结果呈阳性（图2D）。

图2 免疫组化及原位杂交检测结果(HE染色×200)

3 讨论

3.1 临床特征

子宫原发性ENKTL好发于12～73岁人群，平均发病年龄39.3岁，临床常表现为子宫或宫颈增大、肌壁增厚或肿块，阴道流血、流液，以及发热、下腹痛、无肝脾大及全身淋巴结肿大［3-11］。本例患者发病年龄37岁，亦发现反复阴道异常流血及子宫体弥漫性增大，且无肝脾或全身淋巴结肿大，患者同时出现难以纠正的贫血、血小板减少和多器官功能衰竭等症状。值得注意的是本例患者伴低白蛋白血症和乳酸脱氢酶升高，文献报道的15例患者中仅3例患者合并此现象，因此若合并此症状，应警惕子宫原发性ENKTL的可能性。

3.2 组织病理学特征

子宫原发性ENKTL常见异型淋巴细胞弥漫性生长，呈血管中心性和破坏性浸润，肿瘤细胞多形，以中等大小为主，细胞质粉染或透明，核型不规则或有切迹，核分裂相易见，常伴大片凝固性坏死或凋亡核碎片［6］。本例患者子宫内膜活检，见宫内膜腺体萎缩，腺体间距增宽，间质内见异型淋巴细胞浸润，细胞核深染，核型不规则，误诊为宫内膜间质细胞和慢性炎细胞。全子宫切除标本镜检见淋巴瘤细胞弥漫浸润子宫全层，呈血管中心性、破坏性生长，肿瘤细胞中等大为主，细胞质透明，核型扭曲不规则，染色质颗粒状，伴显著肿瘤凝固性坏死，此外患者无全身浅表、深部淋巴结肿大，与ENKTL形态改变一致，支持ENKTL诊断。

免疫表型上，ENKTL细胞常表现为CD2、CD56、CD3ε（胞质型）和细胞毒分子（TIA-1、颗粒酶B和穿孔素）呈阳性表达［1，3-12］。T 细胞的 ENKTL 病例可表达CD5、CD8，同时 TCRαβ 或 γδ基因重排，此处，几乎所有ENKTL均与EBV感染有关，EBV阳性是必不可少的诊断标准［13］。CD3当淋巴瘤ε呈阳性、CD56阴性，若细胞毒分子和EBV阳性亦支持ENKTL诊断。文献报道的15例子宫原发性ENKTL中EBV原位杂交检测阳性12例（占80%）。本例患者肿瘤细胞CD3ε、CD56和 TIA1呈阳性，Ki-67高表达，EBV 原位杂交检测亦呈阳性，综上支持ENKTL诊断。

3.3 鉴别诊断

原发性子宫淋巴瘤定义应符合以下3条标准［14］：⑴病变局限于子宫；⑵外周血检查无白血病证据；(3)诊断子宫原发性和继发性淋巴瘤之间至少有6个月间隔期。本例患者影像学检查示肿瘤局限于子宫，且无浅表深部淋巴结肿大、肝脾亦无肿大，骨髓穿刺细胞学检查未发现肿瘤细胞，结合患者临床特征、免疫表型及EBV原位杂交检测结果，支持原发性子宫ENKTL诊断。

原发性子宫ENKTL需与多种子宫小细胞性恶性肿瘤和瘤样病变鉴别：⑴女性生殖道淋巴瘤样病变。该病临床表现为宫颈糜烂或息肉样物，形状似淋巴瘤。T、B淋巴细胞多克隆性增生，有大免疫母细胞、浆细胞转化成熟谱系现象和反应性淋巴滤泡，可有炎性坏死，表达T、B细胞及浆细胞等多种类型细胞标记。子宫原发性ENKTL常表现为子宫不规则肿块或弥漫性增厚，肿瘤细胞呈T细胞或NK细胞单克隆性增生，常有肿瘤性坏死，表达T/NK细胞标记而不表达B细胞及浆细胞标记可鉴别。⑵子宫继发性ENKTL。该肿瘤先于上消化呼吸道、皮肤、胃肠道、淋巴结等子宫外部位发病，尔后播散到子宫，因肿瘤临床分期较晚，常同时伴肝脾肿大及全身多发淋巴结肿大。而原发于子宫的ENKTL病变局限于子宫，然后由近及远播散到他处，且早期无肝脾和淋巴结受累。⑶子宫内膜间质肉瘤。肿瘤呈黄白色，质软，有蠕虫样淋巴管内生长方式。肿瘤细胞小而一致呈卵圆形，细胞质少，弥漫分布，围绕螺旋小动脉旋涡状排列，出血坏死少见，表达CD10、ER、PR，但不表达淋巴细胞标记。原发性子宫ENKTL肿瘤因出血坏死显著而呈灰白灰红色或暗褐色，无蠕虫样生长，常出现大、中、小细胞混合，不表达 CD10、ER、PR，而表达T/NK细胞标记。⑷子宫小细胞癌。该肿瘤细胞呈巢状排列，表达上皮标志物CK及神经内分泌标记，LCA阴性可与原发性子宫ENKTL鉴别。⑸胚胎性横纹肌肉瘤。宫颈、阴道可见生殖道横纹肌肉瘤（即葡萄簇肉瘤），肿瘤细胞呈小圆形、短梭形或蝌蚪样，有带状深嗜伊红色胞浆，可见肌母细胞，黏膜上皮下肿瘤细胞密集分布（称之为“形成层”），肿瘤细胞表达Desmin、MyoD1等肌源性标记。而子宫ENKTL不具有蝌蚪状细胞，缺乏“形成层”，肌源性标记阴性而表达淋巴细胞标记可鉴别。

3.4 治疗及预后

女性生殖道淋巴瘤的治疗一般以手术及化疗为主。CHOP（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松）方案或CHOP方案+美罗华一线化疗效果较好［11］。本例患者接受止血、补液、多次输血、抗感染、护心及肝肾等对症支持治疗，并行全子宫切除术，未进行放化疗。研究报道ENKTL的平均存活期仅为0.28年［13］，发生于鼻外的患者预后不良［15］，增殖指数高提示预后差［16］。文献［3-11］报道的15例子宫原发性ENKTL中采用CHOP方案或培门冬酶等化疗8例，其中获PR 3例，Ann ArborⅠ期无瘤生存1例。6例死亡病例中5例于术后第54 d～16 m死亡，1例死亡时间不详。本例患者接受全子宫切除术后进展为全身多器官功能衰竭（肾、心、肝、消化、凝血等），未接受放化疗，最终放弃治疗，于确诊后第12天死亡，提示该疾病预后差，与文献报道相符。

综上，子宫原发性ENKTL是一种罕见的高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤，预后差，死亡率高，其临床表现缺乏特异性，易误诊。子宫内膜诊刮或切除子宫肿块病理检查可确诊，应注意与子宫小细胞性恶性肿瘤或瘤样病变鉴别。