伊立替康联合雷替曲塞或5-FU二线治疗晚期结直肠癌的疗效比较

梁文昌 王俊生耿明飞冯保华 王彩玲 周静

结直肠癌是临床上常见的胃肠道恶性肿瘤，手术是有效的治疗手段，但多数患者确诊时已出现远处转移，失去手术机会，即使手术患者也较易复发、转移。化疗联合分子靶向治疗成为晚期转移性结直肠癌的可选治疗方案。一线治疗时大部分患者采用氟尿嘧啶类药物，因此结直肠癌二线治疗采用伊立替康联合5-FU方案（FOLFIRI方案）治疗，对于5-FU的应用效果目前存在较大争议［1-2］。雷替曲塞属于胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制剂，与氟尿嘧啶类药物不存在交叉耐药。本研究对比伊立替康联合雷替曲塞方案和FOLFIRI方案二线治疗晚期结直肠癌的临床疗效，为该疾病临床治疗方案的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年2月至2018年2月河南省安阳市肿瘤医院收治的结直肠癌患者为研究对象。纳入标准：⑴经病理检查证实，转移病灶无法手术切除；⑵行奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物一线化疗后疾病进展，既往未使用雷替曲塞治疗；⑶预计生存期≥3个月；⑷ECOG评分0～2分，KPS评分≥60分；⑸至少有一个CT或MRI可测量的客观靶病灶；⑹血常规及肝肾功能正常，无化疗相关禁忌证；⑺无长期慢性腹泻病史及肠梗阻史；⑻可随访且资料完整。排除标准：⑴有2种或2种以上化疗方案治疗史；⑵发生神经系统转移并伴神经系统症状；⑶妊娠或哺乳期妇女；⑷合并严重脏器或系统性疾病不宜化疗患者。共60例患者符合标准纳入研究，按照二线治疗方案将患者分为观察组与对照组，每组30例，其中观察组采用伊立替康联合雷替曲塞方案治疗，对照组采用FOLFIRI方案治疗。两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经伦理委员会审核批准，患者或家属知情同意。

表1 两组患者的一般临床资料比较

（续表）

1.2 治疗方法

所有患者一线治疗均采用奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物（FOLFOX4方案、mFOLFOX6方案、XELOX方案）化疗，且一线治疗后疾病进展。二线治疗中，对照组患者给予常规FOLFIRI方案：伊立替康150mg/m2（根据患者化疗反应调整剂量），静脉滴注90 min，d1；亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注 2 h，d1；5-FU 先给予 400 mg/m2，静脉推注，后给予2 400 mg/m2，持续静脉滴注46 h，14 d为1个周期。观察组患者采用伊立替康联合雷替曲塞方案：伊立替康 180 mg/m2，静脉滴注 90 min，d1；伊立替康滴注结束2 h后，给予雷替曲塞3 mg/m2，静脉滴注15 min，14 d为1个周期。对照组每3个治疗周期后评估疗效，观察组每2个治疗周期评估疗效。根据疗效评估结果决定治疗周期数，观察组总治疗周期不超过8个，对照组不超过12个。两组患者化疗期间均给予常规止吐、护胃、补液等支持性治疗。

1.3 疗效评价标准

根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评估疗效，分为完全缓解（CR）：所有肿瘤病灶消失，至少维持4周；部分缓解（PR）：肿瘤病灶缩小至少30%，至少维持4周；疾病稳定（SD）：肿瘤缩小未达到PR或增大未达到PD，至少维持4周；疾病进展（PD）：肿瘤增大超过20%或出现新的病灶。总有效率（RR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。总生存期（OS）为二线治疗开始至患者死亡或末次随访的时间，疾病进展时间（TTP）为二线治疗开始至肿瘤进展或复发的时间。不良反应按照美国国立癌症研究所常见毒性分级标准（NCI-CTC）4.0版分为 0～Ⅳ级［3］，每个治疗周期结束均评价不良反应。治疗结束后每1～2个月通过电话随访，随访截止时间为2018年6月30日。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组比较采用独立样本t检验；计数资料用百分比表示，两组比较采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，组间差异行Log-rank检验。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效比较

两组患者均完成治疗计划，可评价疗效。观察组与对照组患者RR分别为26.67%（8/30）和13.33%（4/30），两组比较差异无统计学意义（χ2=1.67，P=0.20）；DCR分别为 63.33%（19/30）和 36.67%（11/30），两组比较差异有统计学意义（χ2=4.27，P=0.04），见表 2。

表2 两组患者近期疗效比较［n（%）］

2.2 生存分析

至随访截止时间，两组患者死亡46例，失访2例。观察组和对照组患者中位OS分别为9.9个月和7.5 个月，差异有统计学意义（χ2=4.461，P=0.012），见图1。观察组和对照组患者中位TTP分别为5.0个月和3.7个月，两组比较差异亦有统计学意义（χ2=6.735，P=0.022），见图 2。

图1 两组患者总生存曲线

图2 两组患者无疾病进展生存曲线

2.3 不良反应比较

两组患者均无治疗引起相关性死亡，不良反应主要表现为骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少）、胃肠道反应（恶心或呕吐、腹泻）以及肝肾功能异常，其中观察组不良反应主要以Ⅰ、Ⅱ级多见，经对症治疗后缓解；对照组以Ⅲ、Ⅳ级不良反应多见，但两组白细胞减少、血小板减少等不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应比较［n（%）］

3 讨论

手术是结直肠癌主要且有效的治疗手段，但术后易复发、转移。全身化疗、局部治疗及分子靶向药物治疗成为晚期结直肠癌常用的治疗方法。5-FU是最常用的化疗药物之一，通过抑制胸苷酸合成酶阻碍DNA合成，从而抑制肿瘤细胞生长，常与亚叶酸钙、奥沙利铂联合一线治疗晚期结直肠癌［4］。对于一线治疗后疾病进展的晚期结直肠癌患者，目前二线治疗常用FOLFIRI方案化疗。研究表明［5］，FOLFIRI方案二线治疗晚期结直肠癌的有效率约为10%，无疾病进展生存期为2.6～3.9个月，可见疗效并不理想。此外，在临床上5-FU常通过经外周中心静脉置管后持续泵入的方式给药，需定期护理，易增加局部感染、血栓、静脉炎等不良反应发生风险，影响患者生活质量，延长住院时间，因此选择更好的二线治疗方案尤为必要。

雷替曲塞属于新型的特异性胸腺嘧啶合成酶抑制剂，通过抑制细胞内DNA合成时的关键酶——胸苷酸合成酶活性，致使DNA断裂及细胞凋亡，从而起抑制肿瘤作用［6］。王俊斌等［1］研究发现雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌疗效肯定，不良反应可耐受。本研究采用伊立替康联合雷替曲塞二线治疗一线化疗失败的晚期结直肠癌患者，发现该方案疾病控制率明显高于FOLFIRI方案，中位OS、TTP明显延长，提示伊立替康联合雷替曲塞对延长患者生存期和疾病控制时间的效果更为显著，分析可能有以下原因：⑴伊立替康联合5-FU二线治疗，因一线治疗已用5-FU但患者病情依然进展，二线治疗再应用含5-FU的方案，可能对促进疗效作用不大［7］；⑵雷替曲塞作为喹唑啉叶酸盐类似物，属于抗代谢类细胞毒性药物，对T细胞有选择性抑制作用，一方面可抑制DNA合成，另一方面又使雷替曲塞作用时间更持久［8-9］。本研究中伊立替康联合雷替曲塞方案治疗的总有效率虽然高于FOLFIRI方案，但差异无统计学意义，考虑可能与本研究样本量较小有关。在不良反应方面，两组患者均出现不同程度的骨髓抑制、胃肠道反应以及肝肾功能异常，虽然两组不良反应发生率差异无统计学意义，但观察组患者主要以Ⅰ、Ⅱ级多见，经对症治疗后缓解；而对照组则以Ⅲ、Ⅳ级不良反应多见，提示伊立替康联合雷替曲塞方案相对于FOLFIRI方案二线治疗晚期结直肠癌并未增加不良反应，且不良反应程度更轻，安全性更优。伊立替康主要不良反应为中性粒细胞减少以及延迟性腹泻，且可表现出剂量限制性［10-11］，而雷替曲塞的心脏毒性较小，可能将伊立替康的相关不良反应减轻，进而减少伊立替康联合雷替曲塞方案的总体不良反应［12］。

综上所述，伊立替康联合雷替曲塞方案二线治疗晚期结直肠癌的疗效优于FOLFIRI方案，患者生存期延长，不良反应程度较轻，耐受性较好，可作为一线化疗失败患者的可选治疗方案，但由于本研究样本量较小，两种方案的临床疗效尚需进一步研究。