多种指标在诊断妊娠合并Graves病中的价值

周晓静，李卫鹏

(蚌埠医学院第一附属医院核医学科，安徽 蚌埠 233000)

妊娠合并Graves病(GDP)是妊娠期甲状腺毒症常见病因，约占所有患者的85%，毒性结节性甲状腺肿约占10%[1]。妊娠合并Graves病为TSH受体抗体(TRAb)自主兴奋甲状腺滤泡细胞，引起甲状腺功能亢进，不能自行缓解，如不及时治疗，可导致母婴严重并发症[2]。因此，早期诊断十分重要。临床上一般根据既往甲亢病史、浸润性突眼、胫前黏液水肿、TRAb升高等可诊断，但大部分患者不同时具备上述典型特点，这给临床诊断带来一定的困难。

1 资料与方法

1.1一般资料：从2013年2月～2017年2月在我院就诊的19～36岁、停经8～12周的妊娠合并甲亢的患者中选取94例。入选标准：正常宫内妊娠；HCG>30 000 U/L TRAb>1.75 IU/L,TSH<0.27 mIU/L,FT4>21.1 pmol/L，FT3>7.1 pmol/L，伴有不同程度甲状腺毒症相关的临床表现(怕热、多汗、激动、心慌、大便次数增多、手抖)等。其中最终经内科医生确诊为Graves病的为A组(39例)，非Graves病(其他原因引起的甲亢)的为B组(55例)。

1.2方法：所有研究对象均定量测定人微绒毛促性腺激素(HCG)、甲状腺激素(FT3、FT4)、促甲状腺激素(TSH)、促甲状腺激素抗体(TRAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)。(FT3、FT4和TSH均采用Beckman Access全自动化学发光法检测。TRAb、TPOAb用罗氏公司Elecsys药盒化学发光法检测。)

2 结果

A、B两组临床特点、人微绒毛促性腺激素(HCG)、甲状腺激素(FT3、FT4)、促甲状腺激素(TSH)、促甲状腺激素抗体(TRAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)定量测定结果见表1。其中A组除TSH外 FT3、FT4、TRAb、TPOAb明显高于B组患者，而TSH明显低于B组患者，且差异具有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

妊娠妇女的人绒毛膜促性腺激素(HCG)增高，而HCG与促甲状腺激素(TSH)有相同的α亚单位、相似的β亚单位和受体亚单位。妊娠早期HCG逐渐增加，其可以促进甲状腺分泌过多的甲状腺激素，进而抑制母体体内促甲状腺激素的分泌，轻者只有TSH降低，重者会现游离T4升高，但这些异常可于妊娠中期自行缓解；HCG导致的一过性甲状腺毒症常发生在妊娠早期，其特点为无突眼，甲状腺自身抗体阴性，多数仅需对症处理即可。事实上，妊娠甲亢多数为合并Graves病，妊娠合并Graves病时TSH受体抗体(TRAb)自主兴奋甲状腺滤泡细胞，引起甲状腺功能亢进，由于其不能自行缓解，如不及时治疗，可引起母婴严重的并发症。因此早期鉴别十分重要。这就为临床医生敲响警钟，对于妊娠患者存在甲状腺功能亢进时，及时根据患者的临床表现及实验室检查做出明确甲亢的具体原因，以免产生严重的不良后果。

3.1妊娠早期母体甲状腺及其功能变化：妊娠开始后母体内雌激素水平的增加引起肝脏产生的血清中甲状腺素结合球蛋白(TBG)增多[3]，于妊娠20周时达高峰，为非妊娠基值的1.5 ～2倍，这种变化从妊娠6～10周时开始并持续妊娠的整个过程，直接导致血清总甲状腺素(TT4)和总三碘甲状腺原氨酸(TT3)增多，因TT3、TT4的量受到TBG的影响，故在妊娠时通常不检测TT3、TT4而检测FT3、FT4[4],并且首选检测TSH[5]。

正常妊娠早期甲状腺受HCG刺激而出现的甲状腺激素水平生理性增加[2]，但甲状腺激素升高的幅度和TSH受抑制的程度较轻；而GDP患者甲状腺滤泡细胞除了受HCG的兴奋外，还被TRAb兴奋，功能亢进更显著[6]，甲状腺激素升高的幅度和TSH受抑制的程度更为严重。临床研究发现，甲亢患者血清中含有特异性自身抗体TRAb，其针对于甲状腺细胞TSH受体，其中一种即TSH受体刺激性抗体TSAb，该抗体与TSH受体结合，促使腺苷酸环化酶信号系统激活，引发甲状腺激素合成以及甲状腺细胞增生，最终形成甲状腺功能亢进。所以TRAb在一定程度上可视为甲亢疾病诊断性抗体。

孕妇血清TSH在整个妊娠期间都是低于非孕女性的，尤其在妊娠8～10周时，浓度达到最低。故妊娠各期的TSH参考值范围是根据妊娠各期，特别是妊娠早期来确定的。2011年美国ATA指南制定的标准如下：孕早期0.1～2.5 mU/L，孕中期0.2～3.0 mU/L，孕晚期0.3～3.0 mU/L。

甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)是普遍存在于自身免疫性甲状腺疾病患者血清中的一种自身特异性抗体，是反映甲状腺自身免疫状况的最敏感的指标。Fu等[7]的研究显示，妊娠早期出现高水平的TRAb与以及TPOAb与异常的甲状腺疾病有关。妊娠期间，母体处于一种免疫抑制状态，血清TPOAb阳性是甲状腺自身免疫功能紊乱的标志，Debieve等对784例妊娠妇女的回顾性研究发现，TPOAb阳性组孕妇血清TSH水平明显高于TPOAb阴性组[8]。此外，在妊娠合并Graves病的孕妇体内该抗体的检出率比较高，而在妊娠甲状腺毒症的孕妇体内多呈阴性，故此可作为二者的鉴别诊断依据。

3.2妊娠合并甲亢的鉴别诊断：妊娠合并甲亢主要有几种情况：妊娠前已经确诊甲亢，病情持续到妊娠期；妊娠前确诊甲亢并治愈，妊娠期间复发；妊娠期初发甲亢。正常情况下，妊娠期女性基础代谢率增加，可以表现为多食、易饿、怕热、多汗等明显的高代谢状态，还可以出现紧张、焦虑、心悸等症状，有些孕妇亦可见甲状腺轻度增大、心率增快、脉压增宽等体征，极易与甲亢相混淆。因只有结合临床表现与实验室检查综合分析判断，才不致漏诊、误诊。

妊娠合并甲亢的典型临床表现：体重随孕龄没有相应增加或反而降低，出现怕热、多汗、多食、易饿、大便次数增多等明显高代谢症状，同时可见神经系统、循环系统、消化系统等多系统兴奋性增加的临床表现。妊娠合并Graves病的特征性体征：甲状腺眼病，甲状腺弥漫性肿大，甲状腺上下极触及震颤、闻及局部血管杂音。但是很多患者缺乏明确的症状及体征，给诊断带来一定困难。实验室检查是明确诊断的重要依据。发现妊娠早期血清TSH<0.1 mU/L结合临床表现怀疑合并甲亢患者应进一步检测 FT3、FT4、TSH受体抗体(TRAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)。

妊娠合并Graves病与妊娠甲亢综合征的鉴别要点：妊娠甲亢综合征常无甲状腺肿大及典型的甲状腺眼病，TRAb、TPOAb等抗体阴性。难以鉴别时，可以尝试短期使用丙硫氧嘧啶。

3.3不足与展望：笔者认为及时有效的诊断出妊娠合并Graves病，不仅需要检测本试验中的多种指标的联合检测，还需要结合临床表现及一些辅助检查(彩色多普勒等)，才能更好地减少漏诊、避免误诊。本试验中仍存在一些不足：如样本量较小；本样本中患者是否合并其他的一些疾病(会影响试验结果)而未发现并排除；通过别的检测方法是否能同样得出相同的结论；检测血清TT4水平，易受TBG等因素的干扰[9]等，尚需要进一步深入研究。

[1] 彭继军.妊娠合并甲状腺功能亢进56例临床分析[J].中国医药指南，2013，11：89.

[2] Stagnam-Green A,Abalovieh M，Alexander E，et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum [J].Thyroid，2011，2l(10)：1081.

[3] 施秉银,马秀萍.现代甲状状腺疾病的诊断及治疗[M].西安：陕西科学技术出版社，1998：14-25.

[4] 陈立立，刘 超.孕妇应检测游离甲状腺素还是总甲状腺素[J].中华内分泌代谢杂志，2013，29(12)：12a1.

[5] Garber JR,Cubin RH,Gharib,et al.Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults：cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association[J].Endoct Pract,2012,18(6):988.

[6] Kronenberg HM，Melmed S，Polonsky KS，et al.威廉姆斯内分泌学[M].第1版.向红丁，译.北京：人民军医出版社，2011：561-585.

[7] Fu J，Jiang Y，Liang L,et al .Risk factors of primary thyroid dysfunction in early infants born to mothers with autoimmune thyroid disease[J].Acta Paediatr ，2005，94(8)：1043.

[8] Debirve F,Duliere S,Bernard P,et al.To treat or not to treat eu Thyroid autoimmune disorder during pregnancy[J].Gynecol Obstet Invest，2009，67(3)：178.

[9] Lee RH,Spencer CA,Mestman JH,et al.Free T4 immunoassays are flawed during pregnancy.Am J Obstet Gvnecol[J].2009,200(3):260.