宫颈癌高危因素及早期筛查研究进展

温燕丽，王 斌

(广西桂东人民医院，广西 桂东 543000)

宫颈癌是妇科恶性肿瘤中常见的一种疾病，受到多种因素的影响，患者早期多为接触性出血、中晚期为不规则阴道流血，晚期时根据癌灶累及范围出现不同的继发性症状，且癌细胞会逐渐蔓延、转移，严重影响患者的生命安全。原位癌的高发阶段为30～35岁，浸润癌则为45～55岁。近年来，宫颈癌的发病趋势逐渐年轻化，发病率也逐年上升，因病毒感染、性行为及分娩次数、生物学因素及其他行为因素的影响，增加了宫颈癌的感染率。患者早期常无明显症状和体征，宫颈可光滑或难与宫颈柱状上皮异位区别，因此患者因宫颈外观正常易漏诊或误诊。随病变发展可出现阴道流血、阴道排液、晚期可有贫血、恶病质等全身衰竭症状，严重影响着患者的生活质量[1]。综合文献分析，HPV感染、性行为、分娩次数、宫颈病变、口服避孕药、营养因素以及遗传易感因素等都有可能导致宫颈癌发生，因此有效的早期筛查和诊断危险因素分析，可以预防宫颈癌，降低发病率，并为患者预后和治疗提供依据。

1 宫颈癌的高危因素分析

1.1HPV感染因素：人乳头瘤病毒(HPV)是一种属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，是球形DNA病毒，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖。作为具有传染性的疾病，一旦感染HPV可能引起局部上皮增生、增厚或呈乳头状，引发宫颈侧上皮不典型增生和宫颈癌。事实上，随着HPV的长期进化，HPV与人体的免疫系统相互作用，形成多种变异类型，根据其结构、功能和致病性不同，可分为高危型和低危型两种。低危型的病毒包括HPV6、11、32、40、42等能够引起皮肤黏膜良性增生性病变的病毒类型；高危型包括HPV16、18、31、35、39等可诱发全身多部癌变的病毒类型。李娜，罗胜田，于绍华[2]等对大庆地区4850例育龄妇女进行调查发现，宫颈癌患者多为高危型，引起高危型的主要病毒类型为HPV16和HPV18。其次为低危型宫颈癌，引发低危型宫颈癌的主要病毒类型是HPV6和HPV31。可见，HPV病毒对于宫颈癌来说是高危因素，在宫颈癌的诊断和早期筛查中，应注重询问患者是否有HPV病毒感染。

1.2 行为因素

1.2.1性行为：性行为是指为了满足自己性需要的固定或不固定的性接触。很多学者的研究提出，宫颈癌的发生可能与性生活有关系，甚至有学者提出，过早进行性交、多个性伴侣及男性性伴侣的性行为和宫颈癌的发生有着直接的关系[3]。年轻女性特别是处于青春期发育不成熟的女性，宫颈发育不健全，宫颈黏膜上会存在一些致癌物质、细菌及病毒的作用敏感，极易发生鳞状上皮化生、不典型的增生及原位癌、浸润癌等疾病。陈黎萍，王娟[4]等人对30例宫颈癌患者进行调查发现，宫颈癌患者的性伴侣数量较正常人的多，宫颈癌患者配偶绝大所述还存在各种性病史、包括生殖器疣、淋病、生殖器疱疹。而男性阴茎癌患者的妻子较其他妇女患宫颈癌的危险性高3～6倍，而配偶经常用避孕套的妇女则宫颈癌危险性低。另外，张龙华[5]的研究指出，初次性交年龄过早，患者患上宫颈癌的危险性就越高，由上述资料可见性行为与宫颈癌的发生有着密切的关系。

1.2.2多次生产：很多文献报道，女性的性生活紊乱、性生活不洁净、多次生育都有可能导致宫颈癌，且较性生活正常的女性，发病率更高。相关调查发现，阴道分娩次数≥4次的女性患病危险性较≤1次的女性高出两倍，造成这样的原因是因为女性多次分娩会对宫颈造成一定程度的创伤，再加上女性在妊娠期间性激素会增加，免疫力低下，容易受到癌细胞的侵蚀，这使得患宫颈癌的几率上升。另外，流产次数较多也与宫颈癌有着直接的关系，因流产导致宫颈损伤，容易引发多种宫颈疾病，如慢性宫颈炎、宫颈糜烂等疾病。艾恒玲[6]的研究发现，存在早婚、早育、多孕、多产的女性宫颈癌的发病率显著高于正常女性，而其中多孕、多产的患病率更高。这也显然说明，多次生育与宫颈癌的发生有着直接的关系。

1.2.3宫颈病变：宫颈疾病会导致宫颈癌，包括慢性宫颈炎、宫颈糜烂、宫颈息肉、宫颈湿疣、产后宫颈裂伤等因素，这些都是宫颈癌的高危因素。慢性宫颈炎是妇科中最常见的疾病，常见于经产妇妇女，临床表现为白带增多，白带呈乳白色或微黄色，有黏稠状，有时夹杂血丝，患者宫颈局部表现为子宫颈肥大、子宫颈管炎、子宫颈腺体囊肿等。宫颈糜烂会造成女性白带异常和阴道出血，是发病率很高的一种宫颈疾病，由于宫颈淋巴道与宫旁结缔组织直接相通，如不及时处理可能造成盆腔疾病和宫颈癌[7]。子宫颈裂伤是因产妇在娩出力过强时容易发生，如果裂伤很浅，当时又不出血，往往未被察知。只有当裂伤深，出血量又多时，经过检查，才可以发现，但此时宫颈已经造成了较为严重的损伤，极易引发感染，最终致宫颈癌。

1.2.4口服避孕药：国际协作组织流行病学研究报告发现，口服避孕药与侵袭性的宫颈癌有着密切的关系，且存在服用避孕药后发生侵袭性宫颈癌的危险与服药时间延长有关。蔡玉群，李薇，万惠卿[8]等对杭州市拱墅区2010～2012年已婚育龄妇女的宫颈癌患病情况进行调查，超5成患病女性曾经有服用避孕药的情况，且服药时间长达5年，这部分患者相对危险度为1。而未长期服用避孕药物的女性患病率则远远低于长期服用避孕药物的女性。一项激素避孕药与宫颈癌mate分析发现，随着口服避孕药时间的增加，患者发生宫颈浸润癌的危险性也逐渐增加，口服避孕药可能促进已感染HPV病毒活性，从而增加患病几率。

1.2.5吸烟：作为宫颈癌的高危因素之一已得到学者证实，但对宫颈癌发病率影响程度还是存有一定争议。吸烟可以增加宫颈黏液中尼古丁、可铁宁的含量，降低宫颈的防疫能力，增加感染HPV几率[9]。近年来，有资料研究报道，在剔除性行为、HPV-16/18感染这些因素之后，吸烟是发生宫颈癌的独立危险因素[10]，被动吸烟也同样有此危害。国内有学者经过调研得出[11]，近10年内主动、被动吸烟时间及强度是浸润性宫颈癌发病的相关危险因素，而10年前主动、被动吸烟与宫颈癌并无明显关联。

1.3营养因素：国内外研究表明，机体增加摄入新鲜蔬菜、水果、高纤维食物，可以有效预防宫颈癌；而维生素A、C、E、叶酸等缺乏极有可能是发生宫颈癌的潜在危险因素[12]。很多学者对叶酸与宫颈癌的关系探讨较多，流行病学证实，叶酸缺乏与DNA低甲基化、宫颈癌的发生发展有着密切联系[13]。有国外学者[14]进行为期2年随访研究，得出叶酸缺乏可伴随高危型HPV感染，最终导致宫颈癌或宫颈癌前病变，特别HPV-16感染且叶酸缺乏的妇女患宫颈癌几率更高，提示有效补充叶酸可以降低妇女患宫颈癌的几率。

1.4遗传易感因素：有资料显示，宫颈癌具有一定的遗传易感性。张淞文等人[15]对北京地区宫颈癌患者进行流行病学研究对比，发现宫颈癌患者中一、二级血亲患宫颈癌的比率显著高于对照组，说明家族史是宫颈癌潜在的高危因素。宫颈癌遗传易感因素方面的研究也有一定成效，最为成熟的是人类白细胞抗原(HLA)基因族，它与浸润性宫颈癌的发生有着一定关系。目前，转化生长因子β家族基因、p53基因72位密码子多态性、肿瘤坏死因子(TNP)基因，以及其他免疫相关基因的位点也逐渐被证实与宫颈癌易感性相关。

2 宫颈癌的早期筛查研究

宫颈癌的发展是一个复杂的过程，患者一般早期无明显症状，多为接触性出血；中晚期为不规则阴道流血。根据癌灶累及范围出现不同的继发性症状，晚期患者表现为贫血、恶病质等全身衰竭症状。目前，临床上针对宫颈癌的诊断主要是通过行宫颈细胞学检查、人乳头病毒检测、宫颈碘试验、阴道镜检查、宫颈和宫颈管活组织检查以及二代杂交捕获技术等筛查方式进行，不同的筛查方式检查结果存在一定的差异。

2.1 宫颈细胞学检查

2.1.1宫颈刮片法：采用刮板在宫颈的鳞状与柱状上皮交界处，绕着宫颈刮1～2圈，然后将刮出物进行涂片、染色。很多学者经过实践报道，此宫颈刮片法能够提高宫颈癌的检测率，使宫颈浸润癌发生率下降70%～90%，为有效预防宫颈癌提供了临床依据，此方法可广泛应用于宫颈筛查人群。尽管宫颈刮片法价格低、可操行强，但其结果的准确性受到涂片方式、检测人员水平等因素影响。有文献曾指出，宫颈刮片法假阴性率可高达40%左右[16-17]。目前随着医学技术的不断创新与发展，很多新细胞学技术成熟应用有效弥补宫颈刮片细胞学的不足。

2.1.2液基细胞学检测：采用专门的宫颈刷和液基保存技术对细胞成分进行取材和固定保存，将收集到的细胞保存在固定液中。邹琪的研究中对宫颈癌患者行液基细胞学检查，其敏感度和特异性达到94%、76%。这也显然说明，这种方式能够很好地在早期对宫颈癌进行筛查，为患者疾病治疗和预后提供数据。

2.2人乳头病毒检测：是一种球形DNA病毒，可以使人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖。很多资料已经完全证实，宫颈癌与人乳头病毒(human papillomavirus，HPV)有着非常密切的关系。一般人群均有HPV一过性的感染，它可以被人体自身免疫力清除干净，但是大约10%～15%患者长期反复感染，最终发展至宫颈癌。HPV病毒根据其致癌性的危险性可以划分低危型和高危型两种。低危型HPV病毒主要包含HPV6、11、42、43、44、53、61等亚型，很少引起宫颈浸润癌。高危型HPV病毒主要包含HPVl6、18、26、31、33、35、39、45、51、52、56、66等亚型，其中HPV16、18在大部分宫颈癌患者中均可发现[18]。

现阶段HPV检测方法主要是采取第二代杂交捕获技术。Bigras等人[19]研究指出HPV病毒对宫颈病变的灵敏度为97%。陈观娣等[20]通过对在门诊接受宫颈癌筛查且结果异常，进一步接受宫颈组织活检728例患者进行同顾性分析研究，认为高危型HPV-DNA检测在宫颈鳞状上皮内高度病变筛查中的敏感度高、阴性预测值高。可见，人乳头病毒(HPV)检测可以有效帮助妇科医师筛查宫颈癌的高危人群，从而将随访范围缩小，更好地合理分配医学资源。但是，HPV检测所需费用比较高，导致无法在妇女人群中大范围地推广，因此，研发出一种经济、有效HPV检测方法显得非常有意义。

2.3宫颈碘试验：通过取材于宫颈阴道部鳞状上皮进行染色，正常人碘溶液涂染后呈棕色或深褐色，不染色区说明该处上皮缺乏糖原，可能有病变。最后在不染色去进行取材活检，最终确定疾病。宫颈管活组织检查取组织应包括间质及邻近正常组织。宫颈刮片阳性，但宫颈光滑或宫颈活检阴性，应用小刮匙搔刮宫颈管，刮出物送病理检查。有资料已经指出，宫颈碘实验在早期宫颈癌筛查灵敏度为72.5%[21]，与其他宫颈癌早期筛查方法相比，虽然它的灵敏度相对较低，但因为价格低廉、容易操作，可以大范围地在经济较为落后的地区推广。

2.4阴道镜检查：阴道镜检查是一种可以将宫颈组织成倍放大的显微镜，可以直接观察子宫颈上皮及血管的改变，更清晰地观察到宫颈鳞柱交界区、移行区，观察肉眼看不到较微小的病变，可以在阴道镜定位下进行组织活检，提高阳性检出率，协助发现早期子宫颈癌及癌前病变。如果宫颈出现白斑、点状结构和镶嵌三联征，可以高度怀疑ClN存在。阴道镜有三种：第一种光镜，也是最早期使用的，可以有清晰图像，但是不能成像；第二类电子阴道镜，将光学信息转变为数字信息成像，可以作记录，缺点是对于精细的变化没有光镜清晰；第三类光电一体阴道镜，集合了光镜和电子阴道镜两者优点，能够一次成像，有储存资料，对于早期病变的电状结构非常清晰。有研究表明阴道镜检查与组织活检病理结果的吻合率为76.6%[22]，可见阴道镜在子宫颈癌前病变以及宫颈癌诊断方面有着一定意义，此外，阴道镜检查还可以结合醋酸实验，从而提高宫颈活检的准确性。

2.5二代杂交捕获技术(HC2)：HC2是目前世界上检测HPV-DNA最先进的技术之一，是目前唯一获得美国食品药品管理局(FDA)认证的宫颈癌普查方法。国内外很多经过研究得出[23-24]，二代杂交捕获技术具有非常高的敏感性与特异性，对高危HPV检测灵敏度约为95.0%，特异性约为89.0%，阴性预测值约99.0%，能够一次性检测13个型别的高危型HPV，大大提高检测效率，而且操作方法简易，成本低，稳定性高，不容易受到环境等因素影响[25]。

3 展望

综上所述，宫颈癌的高危因素包括HPV感染、性行为、分娩次数、宫颈病变、口服避孕药、吸烟、营养因素以及遗传易感因素等，再加上多种因素共同作用，引发宫颈癌的可能性就更高。宫颈癌早期筛查是有效预防宫颈癌的切实可行方法，有效控制和预防宫颈疾病发展至宫颈癌的关键，是我国妇女卫生医疗保健中的主要内容。宫颈癌早期筛查方法多种多样，每种方法都各有优缺点，我们在实际工作中可以联合多种筛查方法，进一步提高诊断准确率，降低漏诊率，为患者的治疗和预后提供依据。同时，希望我国卫生主管有关部门可以进一步完善妇女卫生保健工作，做好妇女相关疾病的宣传教育，提升保健意识，主动定期筛查，最大程度上降低宫颈癌对女性的生命威胁。最后，随着筛查手段和治疗手段的不断提升，相信能够在一定程度上控制和预防宫颈癌，降低宫颈癌发病率。

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