复发性卵巢癌治疗进展

李亚芳，谷春会

[1.赤峰学院附属医院(红山院区)妇产科，内蒙古 赤峰 024000；2.内蒙古民族大学临床医院·呼伦贝尔市人民医院妇产科，内蒙古 呼伦贝尔 021000]

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤，其发病率占妇科恶性肿瘤的第三位，其死亡率和复发率占第一位[1]。复发性卵巢癌的治疗是目前非常棘手的课题，常见的治疗方式有化疗、二次肿瘤细胞减灭术、分子靶向治疗、放疗等，化疗是目前主导的治疗手段，但临床缓解率却很低。通过对患者进行合理客观的病情评估，制定出好的二线化疗方案及多种治疗方式联合的综合治疗方案是当前的主要任务，本文将主要对复发性卵巢癌的治疗方案进行详细的论述，希望能为复发性卵巢癌的治疗带来帮助。

1 概述

1.1定义：复发性卵巢癌包括复发和未控，前者是指经系统治疗后达到临床缓解，停止治疗后6个月以后发现复发证据，后者是指6个月以内发现肿瘤复发证据或治疗期间肿瘤持续存在。

1.2证据：肿瘤标志物升高、发现胸腹水、查体或影像学资料发现包块、不明原因的肠梗阻中出现1项考虑复发，出现2项则复发可能性大，确诊复发的方法是获得组织学的证据。

1.3分型：化疗敏感型：经过以铂类为基础的初期化疗达到临床缓解，复发发生在6个月以后；化疗耐药型：经过以铂类为基础的初期化疗达到临床缓解，复发发生在6个月以内；持续性卵巢癌：经过以铂类为基础的初期化疗，患者肿瘤细胞有反应或明显反应，但进一步检查发现肿瘤细胞持续存在；难治性卵巢癌：患者对以铂类为基础的初期化疗无效，患者病情稳或进展。

2 治疗

2.1治疗时机：中华医学会建议复发性卵巢癌诊断的金标准是获得组织学或细胞学的证据，当卵巢癌患者经过规范治疗达到临床缓解后出现肿瘤标志物升高、胸腹水、查体或影像学资料发现包块、不明原因的肠梗阻中的一项或几项提示卵巢癌复发[2]。对于治疗时机的选择不同的学者意见不一。目前，绝大多数临床医生的做法是对卵巢癌患者进行全面检查，以期早期发现卵巢癌复发的迹象并早期治疗而获得良好的预后，那么就真的是越早期的积极治疗患者的预后会越好吗？一般认为以肿瘤标志物升高为标志的生化复发要早于临床复发约3个月。美国NCCN建议既往未进行辅助化疗的卵巢癌患者随访发现肿瘤标志物的升高，应进行全面的影像学检查，并进行肿瘤细胞减灭术；对于既往接受过辅助化疗的复发性卵巢癌患者何时治疗悬而未决。有学者认为不应该把生化复发作为卵巢癌复发治疗的开始，根据是他们研究表明生化复发的早期治疗与延迟的临床复发的晚期治疗相比并不能改善患者的预后，过于激进化疗造成的严重不良反应和复发给患者带来的巨大精神心理压力也将会严重影响患者的生活质量[3]。另外有研究证实把生化复发作为治疗的开始对于二次肿瘤细胞减灭术有益[4]。综上所述，一般在出现临床复发时进行挽救化疗，出现生化复发时进行二次肿瘤细胞减灭术为宜。

2.2治疗前准备：治疗前要详细的复习病史，包括患者初治时的手术病理分期、病理类型、手术的彻底性、残存病灶的大小及部位、术后辅助治疗情况、复发的时间等。通过以上资料对复发性卵巢癌患者制定定性、定位、定型的个体化治疗方案；着重为患者的生存质量考虑，尊重患者及家属意见，采用姑息性对策而非治疗对策。

2.3治疗方案：卵巢癌经过合理治疗后临床缓解率很高，同样复发率也很高。复发性卵巢癌的治疗是一个世界性的难题，目前尚无权威的官方治疗方案，临床工作中应遵照循证医学的原则对不同患者实施个体化、多层次的综合治疗。合理的治疗方案对于改善患者预后、延长患者无瘤生存期、提高患者的生存率有着积极意义。具体的治疗方法包括化疗、二次肿瘤细胞减灭术、放疗、生物治疗等。

2.3.1化疗：化疗是复发性卵巢癌的首选治疗，铂类联合紫杉醇是国际公认的卵巢癌初治化疗的首选方案，经过临床综合治疗达到完全缓解后，患者一旦复发，就要通过不同的分型制定不同的二线化疗方案，在制定二线化疗方案时常把铂类耐药型卵巢癌、持续性卵巢癌和难治性卵巢癌看做一组，与铂类敏感型卵巢癌分开考虑。一般认为：铂类敏感型复发性卵巢癌治疗后缓解的可能性较大，应积极治疗，化疗方案可选用与一线化疗方案相似的化疗方案，也可以选有明确疗效的二线化疗方案。有充足的证据证实铂类敏感复发卵巢癌患者再次以铂类为基础的化疗方案的有效性，通常用PFI(含铂化疗结束至再次化疗的时间间隔)来预测再次化疗达到临床缓解的可能性大小，通常认为PFI时间越长，再次化疗的有效率越高，很早就有研究表明PFI<6个月时，铂类为基础再治有效率仅为10%，给予6个月至12个月之间者为20%～30%，大于12个月者则高达60%[5]，有学者甚至认为对于PFI大于12月的孤立病灶可以同初发卵巢癌一样行手术和化疗相结合的治疗方案。对于非铂类敏感型复发型卵巢癌则选用目前较为明确的二线化疗方案，其具体方案、给药途径等还要取决于既往化疗方案、用药途径及不同化疗方案不良反应制造个体化的治疗方案。可供选择的二线化疗方案较多，常见的二线化疗药物有多西他赛、伊立替康、吉他西滨、多柔比星脂质体、异环磷酰胺、依托泊苷、足叶乙甙等。近年来国内外学者进行了较多的研究，旨在得出明确有效的治疗复发性卵巢癌的化疗方案，夏俊贤等比较了三种二线化疗药物与顺铂结合治疗复发性卵巢癌的疗效，得出的结论是吉西他滨、伊立替康、多西他赛与顺铂联合治疗复发性卵巢癌的疗效相当，毒副反应均可以耐受，吉西他滨组骨髓抑制较为明显，伊立替康组腹泻发生率较高，多西他赛组脱发更明显[6]；其他有效的二线化疗方案还有吉西他滨联合奥沙利铂、吉西他滨联合奈达铂、洛铂联合培美曲塞等[7-9]。CT引导下腹腔内穿刺注射顺铂治疗复发性卵巢癌是近年来研究的一个新技术，有学者研究表明该技术治疗复发性卵巢癌疗效确切，且与传统方法相比不良反应较少，创伤小，可重复性强，值得临床推广[10]。有研究表明单药静脉化疗联合顺铂腹腔热灌注化疗较传统化疗具有优势，表现在疗效明显，不良反应少，耐受性好[11]。近年来诞生的白蛋白结合型紫杉醇和贝伐单抗为复发性卵巢癌的治疗再次带来了希望，前者是纳米颗粒紫杉醇新剂型，其药代动力学呈线性关系；贝伐单抗是一种人鼠嵌合型抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，抑制血管形成和肿瘤的生长。曾靖等通过查阅外国文献得出的结论是：白蛋白结合型紫杉醇单药治疗耐药型及敏感型复发性卵巢癌疗效明显，不良反应可以耐受；白蛋白结合型紫杉醇+贝伐单抗二者结合治疗持续性卵巢癌和难治性卵巢癌可以收到满意的疗效[12]，复旦大学附属肿瘤医院温灏等的研究支持上述观点[13]，然而美国NCCN不建议贝伐单抗作为与化疗有药物联合使用的常规药物，其临床应用前景可能需要更加深入的研究和考证 。

2.3.2二次肿瘤细胞减灭术：二次肿瘤细胞减灭术在复发性卵巢癌治疗多为经验性治疗，目前我国妇科肿瘤学组认为以下情况经充分评估患者病情后应积极实施二次肿瘤细胞减灭术：早期卵巢上皮性癌复发、交界性肿瘤复发；恶性生殖细胞肿瘤复发；性索间质肿瘤复发。二次肿瘤细胞减灭术的临床意义存在争议，有学者研究表明与单纯补救化疗相比二次肿瘤细胞减灭术联合化疗能够延长复发性卵巢癌患者的生存期及无进展生存期，认为成功的二次肿瘤细胞减灭术对于复发性卵巢癌治疗存在积极意义，但其研究同时表明二次肿瘤细胞减灭术对于生存质量上影响不大[14]；反对者首先认为二次肿瘤细胞减灭术常会由于粘连严重损伤盆腹腔重要脏器，还会使患者因营养不良及免疫力低下造成术后伤口感染、肠梗阻等并发症，将严重影响患者的生存质量；其次其研究结论是二次肿瘤细胞减灭术不能延长患者的生存期，故认为二次肿瘤细胞减灭术临床意义不大[15-16]。事实上二次肿瘤细胞减灭术并非适合所有类型的复发性卵巢癌的治疗，有学者[17]总结认为以下情况较适合行二次肿瘤细胞减灭术：满意的初次肿瘤细胞减灭术、铂类化疗敏感型、单一复发病灶或多发病灶估计可切净者、无手术禁忌、无不可切除的腹腔外或肝转移病灶。全身状况良好。相信如果能制定严格的纳入标准和充分的术前评估，二次肿瘤细胞减灭术会为复发性卵巢癌的治疗带来益处。

2.3.3放疗：放疗也是复发性卵巢癌的主要治疗方式之一，主要用于晚期卵巢癌患者局部未控或单个转移或复发病灶不能手术且化疗耐药，放疗的目的就是姑息性治疗，延长患者生存期，提高患者生存质量。常见的放疗方法包括外照射、腔内照射、外照射+腔内照射、腹腔放射性核素治疗等。有学者研究表明复发性卵巢上皮癌对放射线敏感，放疗是复发性卵巢癌的重要治疗手段[18]。

2.3.4生物治疗：是指通过各种生物制剂和疗法治疗复发性卵巢癌，是常见的辅助疗法之一，其临床疗效有待于进一步的研究。具体包括：各种细胞因子、单克隆抗体、酶和肽类，体细胞疗法，免疫治疗，基因治疗等。

3 展望

复发性卵巢癌的治疗是妇科恶性肿瘤中一个非常棘手的问题，随诊广大专家学者的不断努力，治疗复发性卵巢癌的新技术、新药物层出不穷，近年来复发性卵巢癌患者的预后较前已经得到明显改善，相信在不远的未来复发性卵巢癌将会被逐渐攻克，将会是复发性卵巢癌患者的生存质量得到明显的提高。

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