lncRNA在风湿病中的研究进展

刘健 章平衡 黄旦 万磊 纵瑞凯

【摘 要】 随着科学技术的发展，基因芯片及基因测序技术的广泛应用，长链非编码RNA（lncRNA）的发现备受关注。它不仅表达于各种免疫细胞中，还具有调节各免疫细胞的功能。lncRNA可在转录、翻译、蛋白修饰等过程中发挥重要的调控作用，并参与各自身免疫性疾病的发生发展。主要对lncRNA在风湿病中的研究进展做一综述。

【关键词】 风湿病；lncRNA；microRNA；免疫调节；综述

风湿病是一类以关节、内分泌腺、皮肤、血管及多个系统损害为主并伴有免疫功能紊乱的疾病[1]。其发病的具体机制仍不明确。早前大量研究提示，其发病与机体免疫细胞功能的紊乱密切相关，如T、B、NK淋巴细胞的功能失调[2-3]。

后来microRNA的发现，其在免疫系统中的调控作用得到大量关注，使microRNA成为热门的研究方向，经过大量研究肯定了microRNA在风湿病中的调控作用，如microRNA-155能够促进类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）滑膜细胞的增生，导致其肿瘤样增殖，最终导致关节的畸形[4]。

microRNA-204与强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）成纤维细胞成骨分化密切相关，其可以通过靶向调控Runx2的表达调节成纤维细胞骨化[5]。microRNA-145可能通过调控TGF-β/Smad3信号通路参与硬皮病纤维化的发生发展[6]。然而，近年来随着科学技术的不断发展，基因芯片及基因测序技术的广泛应用，长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）的发现备受关注。lncRNA不仅表达于各种免疫细胞中，还能调节各免疫细胞的功能，并且可在转录、翻译、蛋白修饰等过程中发挥重要的调控作用参与各自身免疫性疾病的发生发展。lncRNA比microRNA具有较长的一级结构，并且自身还能形成复杂的二级结构，与多种蛋白、DNA、RNA相结合，能够与microRNA特定的结构相结合形成lncRNA-microRNA复合物，参与并调控下游信号分子的表达，从而发挥生物学作用。目前多项研究发现，lncRNA在风湿病的发病过程中发挥重要作用[7-8]，本文将对此做如下综述。

1 lncRNA

lncRNA是一种具有大于200个碱基的基因片段，没有编码蛋白质的功能。随着近年来基因测序技术的发展，揭示了人类基因组只有2%的基因能够编码蛋白质，而其余98%基因序列则不具有编码蛋白质的功能。这使得人们对剩下的大部分非编码基因的功能产生了很大的兴趣并开始挖掘其潜在的功能。而这其中大多数碱基序列具有特异性转录功能，在特定的组织或特定的阶段转录成RNA，其中就包括转录成lncRNA。lncRNA根据其相对编码基因的位置及其在DNA序列中的作用，可分为正义lncRNA、内含子lncRNA、基因间lncRNA、反义lncRNA、双向lncRNA及外显子lncRNA[9]。

lncRNA在细胞中不同部位均可被发现，其中绝大多数的lncRNA存在于细胞核中，例如lncRNA MENε/β则是细胞核亚结构中的重要组成成分，其主要位于细胞核中。并且目前大量研究表明，lncRNA能够调控多种分子通过不同的作用机制从而发挥多种生物功能，如lncRNA与microRNA的相互作用、lncRNA与DNA的相互作用、lncRNA与蛋白质之间的相互作用等。lncRNA还能够在基因表达调控的各个层面發挥功能，其在转录调节、染色质表观修饰、剪切、加工、RNA稳定性调节等生物过程中也发挥着重要作用。国内外大量研究发现，lncRNA在多种疾病及生物学中发挥相当重要的作用，如风湿病、肿瘤、干细胞生物学、个体发育等[10]。随着基因测序技术的不断发展，虽然发现了lncRNA许多的生物功能及作用调控机制，但仍然有大量lncRNA的功能不为人知，并且在免疫系统及风湿病中lncRNA分子功能报道则更少。

2 lncRNA与microRNA相互作用的机制

microRNA是一种小分子内源性非编码RNA，从DNA转录，通过DROSHA的作用被切割成pre-microRNAs。Pre-miRs通过exportin-5被导入细胞质，通过DICER的作用被加工成成熟的microRNA。成熟的microRNA经过处理后，将与RNA诱导沉默复合物（RISC）结合，诱导翻译或抑制mRNA降解。lncRNA是一种非编码的长链RNA，根据其作用机制可以分为4种原型：信号原型、诱饵原型、引导原型、支架原型。然而，lncRNA能够竞争性结合内源性microRNA。最近的研究已经证实，lncRNA可以与microRNA结合，从而与其他RNA靶点“沟通”[11]。大量lncRNA被证实能够被microRNA调控或与其相互作用。由于他们控制着很多细胞的生物学功能，所以大量lncRNA与microRNA的结合能够直接改变细胞的功能。lncRNA与microRNA具有共享结合位点的功能与mRNA相结合[12]，因此lncRNA能够与microRNA进行螯合和竞争，从而阻止microRNA的功能，减轻mRNA的抑制。另外，40%的microRNA存在于蛋白质编码基因的内含子中，后期研究证实，不管是在内含子或外显子中有10%的lncRNA基因同时也携带microRNA。另有研究也证明，microRNA能够与lncRNA相结合，结合后的lncRNA-microRNA与一些绑定蛋白的RNA相结合，则可调节lncRNA的稳定性和microRNA介导的衰变[13]。并且目前有大量研究关于lncRNA-microRNA相互作用在很多疾病中均有报道，如冠心病血瘀证存在差异表达基因谱lncRNA-microRNA-mRNA，且它们之间存在相互调控的关系，与机体免疫炎症相关[14]。

RA研究发现了lncRNA-microRNA-mRNA网络由7个lncRNA节点、90个mRNA节点、24个microRNA节点和301条边组成[15]。因此，lncRNA与microRNA的相互作用在风湿病中的深入研究可能成为未来防治风湿病的重要靶点。

3 lncRNA与免疫细胞

3.1 lncRNA在单核细胞中的作用 单核细胞是一种来源于骨髓髓样祖细胞的单个核吞噬细胞，绝大多数单核细胞分布于机体血液系统中，在机体中主要参与细胞发育和病原入侵过程中的免疫应答和炎症反应。邓桢等[16]对脂多糖诱导单核细胞巨噬细胞的炎症反应过程中的lncRNA进行检测发现，lncRNA的表达谱发生了显著变化，差异表达lncRNA有1479条，上调2倍以上的lncRNA共953条，其中上调5倍以上的lncRNA有49条，下调2倍以上的lncRNA共526条，其中下调5倍以上的lncRNA有35条，发现lncRNA可能参与调控单核细胞/巨噬细胞炎症反应的调控过程。WANG等[17]对系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者单核细胞lncRNA表达谱进行检测，结果表明，单核细胞中lncRNAs的异常表达可能参与SLE的病理过程。其中研究结果发现，ENST00000604411.1和ENST00000501122.2的表达水平明显上调，这可能对评估SLE疾病活性有潜在价值。XIN等[18]研究发现，lncRNA HOTAIRM1的下调通过竞争性结合内源性microRNA-3960促进单核细胞的分化。有研究采用基因芯片技术对感染人类免疫缺陷病毒的患者外周血单核细胞的lncRNA進行筛查，并通过RT-qPCR进行验证和体外细胞转染实验，最后发现单核细胞中lncRNA-n266623表达显著上升，其能抑制单核细胞的白细胞介素（IL）-1β、IL-10和肿瘤坏死因子-α分泌。总而言之，lncRNA能够竞争性结合内源性microRNA促进单核细胞的分化，并且还能够调控单核细胞分泌的致炎和抑炎细胞因子的水平，其对单核细胞的功能作用意义重大，但更多的功能作用仍需大量临床样本的筛选及验证[19]。

3.2 lncRNA在树突状细胞中的作用 树突状细胞是目前已知的一种具有很强的抗原提呈功能作用的细胞，其在机体中主要参与调节免疫应答与诱导免疫耐受。研究证实，lncRNA lnc-DC在树突状细胞的生物活动中至关重要，该基因的表达与调节树突状细胞活化的转录因子PU.1密切相关，并且在进一步敲除lncRNA lnc-DC的实验中发现树突状细胞的功能明显低下[20]。WU等[21]通过微阵列鉴定小鼠心脏同种异体移植模型中树突状细胞中lncRNA的表达情况，发现lncRNA NEAT1表达水平上调，且LncRNA NEAT1能够通过调节mircoRNA let-7i功能促进树突状细胞的成熟和功能。孙淑宁等[22]在lncRNAs转录调控层面研究RSV诱发哮喘的机制，发现了差异性表达的lncRNA，这为研究哮喘发病机制的研究奠定了基础。CHEN等[23]检测了胰腺癌患者体内树突状细胞的lncRNA的表达谱，发现存在明显表达差异，进一步深入研究后发现，lncRNA ENST00000560647与相关的mRNA可能在外泌体作用的树突状细胞免疫逃逸中起关键作用。由上可见，lncRNA在树突状细胞的成熟分化、细胞逃逸等功能作用中起到调控作用，对一些临床自身免疫性疾病的发病机制的研究具有重大意义。

3.3 lncRNA在T细胞中的作用 T细胞包括Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞、Treg细胞等，它们分别参与机体内细胞免疫调节、介导细胞免疫应答、迟发型超敏反应、细胞外寄生虫的免疫反应，并在自身免疫性疾病的炎症反应中具有重要作用。目前国内外很多研究证明，T细胞与lncRNA之间存在着千丝万缕的关系。其中lncRNA-IFNG-AS1表达于人类的Th1细胞中，并且在Th1细胞转录的基因编码中扮演着重要的角色[24]，且该lncRNA对Th1细胞的调控作用在桥本氏甲状腺炎发病机制中起着重要作用。YAO等[25]在肿瘤或外周血T细胞中均发现，lncRNA-SGK1和SGK1的过表达，且在T细胞内，幽门螺杆菌感染通过JunB激活提高Lnc-SGK1的表达。Lnc-SGK1可通过cis调控模式进一步增强SGK1的转录，进而诱导Th2细胞和Th17细胞分化及降低Th1细胞分化。研究发现，Th2相关的lncRNA基因簇在Th2细胞中特异性表达，且与Th2分泌的IL-4、IL-5存在共表达，在进一步深入研究中敲除TH2-LCR基因则导致Th2细胞的功能严重受限[26]。目前，lncRNA与Treg细胞的关系在肿瘤疾病中研究较多。lncRNA SNHG1通过调控microRNA-448/IDO调控Treg细胞的分化，影响乳腺癌的免疫逃逸[27]。lnc-POU3F3能够通过增加Treg细胞的分布促进胃癌细胞增殖[28]。近年来国，内外通过对T细胞与lncRNA 的研究，发现lncRNA对T细胞的分化、免疫逃逸及炎症细胞因子分泌起到调控作用；但目前大多数主要在lncRNA表达谱的分析及部分功能验证，更多功能机制则需进一步深入研究。

3.4 lncRNA在B细胞中的作用 B细胞是一种能够产生抗体的免疫细胞，具有抗原呈递功能，参与调节机体炎症反应，调控T细胞增殖活化。B细胞有多种亚型，其中调节性B细胞则具有独立的免疫调节作用[29]。既往研究表明，B细胞在肿瘤疾病中的功能调节作用不可忽视，并对其在肿瘤免疫中的免疫抑制和调节性功能关注有加[30]。目前研究发现，lncRNA在B细胞内的表达存在差异，且对肿瘤发病机制及未来的预防治疗具有指导意义。国外一项研究表明，lncRNA Fas-AS1在sFas与FasL之间结合存在调控作用，最终导致B细胞淋巴瘤的细胞凋亡，为B细胞淋巴瘤提供新的治疗靶点[31]。lncRNA AK093987在弥漫大B细胞淋巴瘤中高表达，其可能对弥漫大B细胞淋巴瘤的预后具有重要意义[32]。在正常B细胞转运过程中，发现通过生殖中心反应时表现lncRNA表达和广泛消除lncRNA表达的动态变化，而在霍奇金淋巴瘤患者的B细胞中检测到多种lncRNAs的特异性表达，此种lncRNA对霍奇金淋巴瘤的诊断治疗可能具有生物标志物的价值[33]。有研究用原发性白血病患者样本鉴定特异性表达的lncRNA，发现了596个lncRNA转录本，分析后发现，lncRNA的表达与ETV6/RUNX1阳性表达的原发性白血病密切相关，证明lnc-rtn4r-1和lnc-nkx2-3-1可能与这种普遍的人类白血病亚型生物学功能有关[34]。可见，lncRNA对B细胞的凋亡作用明显，其调控B细胞凋亡的机制可能通过调控Fas/FasL信号通路得以实现，并在诸多B细胞相关肿瘤疾病发现异常表达的lncRNA，这可能成为未来治疗肿瘤疾病的重要突破口。

4 lncRNA与风湿病

4.1 lncRNA与RA RA是一种常见风湿病，主要以对称性四肢大小关节的滑膜炎症为病理变化。既往大量研究证明，RA的发病与机体的细胞因子网络紊乱以及T、B免疫细胞的失衡密切相关[35-36]。

随着对RA的研究越来越深入，lncRNA在RA的功能作用也慢慢被发掘。lncRNA HOTAIR能够通过靶向下调microRNA-138的表达，从而抑制核转录因子-κB信号通路的活化，进而缓解RA的发展[37]。lncRNA 02MALAT1通过抑制PI3K/AKT通路的激活而诱导RA滑膜成纤维细胞的凋亡[38]。另有研究发现，在促炎性细胞因子环境中，lncRNA Fas-AS1能够通过上调sFasR的释放，可能降低细胞对死亡信号的反应能力，从而抑制RA滑膜细胞的凋亡抵抗和滑膜成纤维细胞的增殖[39]。JIANG等[40]研究提示特异性lncRNAs与RA的发生有关，并发现3个lncRNAs（S5645.1、XR_006437.1、J01878）可作为潜在的诊断RA生物标志物和治疗靶点。

4.2 lncRNA与干燥综合征（Sj?grens syndrome，SS） SS是一种以全身内分泌腺体病变为主的自身免疫性风湿病，既往研究认为，该病发病机制与免疫耐受缺损、免疫细胞功能障碍等有关。目前，lncRNA的出现与SS的发病机制也有着千丝万缕的关系。WANG等[41]通过临床研究发现，lncRNA TMEVPG1与SS患者体内的抗SSA抗体、红细胞沉降率、免疫球蛋白G具有相关性，其可能参与SS的发病过程。另有研究证明，lncRNA调控网络在调控与SS发病机制有关的关键基因的表达，从而调控SS的病理生理学方面具有巨大的潜能[42]。

4.3 lncRNA与AS AS是一种主要以脊柱关节病变为特征的慢性风湿病，其机体的炎症主要累及关节滑膜、关节软骨以及肌腱和韧带的附着点部位，最终导致纤维化和骨性强直。在一项研究中发现AS患者体内差异性表达的lncRNA[43]，进一步深入研究发现，AS患者体内可检测出低表达的lncRNA-AK001085，其可作为独立診断AS的指标[44]。另有研究证明，lnc-ZNF354A-1、lnc-USP50-2、lnc-LIN54-1及lnc-FRG2C-3的差异性表达与AS的成骨细胞的异常分化密切相关，这为研究AS病理性成骨的发病机制提供重要依据[45]。

4.4 lncRNA与SLE SLE是一种较为凶险的，累及多系统、多器官的，好发于育龄期妇女的自身免疫性结缔组织病[46-47]。该病常常缠绵反复难愈，其发病具体机制尚不清楚，但与体内免疫细胞的失衡密切相关[48]。LUO等[49]利用芯片技术检测了SLE患者外周血单核细胞中的lncRNA与正常人表达谱的差异，结果显示，SLE患者样品中有8868个lncRNA（3657个上调，5211个下调）。深入研究发现，lncRNA MALAT-1通过调节SIRT1信号传导而促进SLE疾病发生发展，从而为SLE的治疗干预提供了潜在的新靶点[50]。

5 总 结

在科技发达的21世纪，随着基因的神秘面纱慢慢被人类揭开，lncRNA的功能得到鉴定，且目前一度成为医学、生命科学以及分子生物学研究领域中的一个全新热点并掀起一翻热潮。越来越多的lncRNA在免疫细胞生物学中的调控作用及机体免疫调节中的功能也渐渐被人们发掘，单核细胞、树突状细胞和T、B细胞作为机体细胞免疫应答过程中的重要参与者，它们受到诸多lncRNA的调控，lncRNA对这些细胞的成熟、分化具有促进作用，且部分lncRNA对该细胞免疫逃逸及炎症反应过程具有抑制作用，部分lncRNA还能够促进细胞的凋亡，lncRNA的上述功能均对自身免疫性疾病的未来防治具有重大意义。然而，近年来的一些研究已经发现lncRNA参与调控风湿病的过程，其可能通过竞争性结合内源性microRNA，调控相关的生物信号通路的表达，从而达到对风湿病相关功能的改变。但是，目前对于风湿病中lncRNA的研究大部分仅为关于其表达谱差异的研究，而lncRNA与microRNA相互作用的研究较少；lncRNA与microRNA的相互作用与风湿病的哪种免疫细胞功能改变相关尚不清楚，且缺乏相关研究。因此，未来对lncRNA与microRNA相互作用的研究可能成为风湿病研究的热点，以及防治风湿病的新靶点。

6 参考文献

[1] RIABKOVA EG，KAGANER AI，SELIVANOVA IG. Primary clinical signs of nervous system lesions in rheumatism[J].Vopr Psikhiatr Nevropatol，1964，10（1）：50-55.

[2] 刘健，冯云霞，万磊，等.基于BTLA及调节T细胞探讨294例风湿病患者血小板病变机制[J].风湿病与关节炎，2013，2（11）：5-8.

[3] 邹晓月，熊御云，张龙锋，等.类风湿关节炎患者外周血滤泡辅助性T淋巴细胞百分率的变化及意义[J].重庆医学，2017，46（35）：4920-4922.

[4] LIU N，FENG X，WANG W，et al.Paeonol protects against TNF-α-induced proliferation and cytokine release of rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes by upregulating FOXO3 through inhibition of miR-155 expression[J].Inflamm Res，2017，66（7）：603-610.

[5] 冯仲锴，孙永强，刘汝银，等.microRNA-204抑制强直性脊柱炎成纤维细胞成骨分化[J].临床与实验病理学杂志，2015，31（12）：1374-1378.

[6] 李懿莎.miR-145在硬皮病TGF-β/Smad3促纤维化通路中的作用及机制研究[D].长沙：中南大学，2012.

[7] 陈观木生，许丽梅，贾良良，等.lncRNA调控骨关节炎软骨退变的机制[J].风湿病与关节炎，2018，7（8）：50-53，69.

[8] 林洁，叶锦霞，陈俊，等.lncRNA在骨关节炎发病及病变机制中的可能作用[J].风湿病与关节炎，2017，6（8）：53-55.

[9] 姜辉，汪永忠，霍星星，等.自身免疫性疾病中长链非编码RNA的研究进展[J].细胞与分子免疫学杂志，2017，33（11）：1578-1582.

[10] CHEN X，FAN S，SONG E.Noncoding RNAs：New Players in Cancers[J].Adv Exp Med Biol，2016（927）：1-47.

[11] EBERT MS，SHARP PA.Emerging roles for natural microRNA sponges[J].Curr Boil CB，2010，20（19）：R858-861.

[12] XIA T，LIAO Q，JIANG X，et al.Long noncoding RNA associated-competing endogenous RNAs in gastric cancer[J].Sci Rep，2014（4）：6088.

[13] CARTHEW RW，SONTHEIMER EJ.Origins and mechanisms of miRNAs and siRNAs[J].Cell，2009，136（4）：642-655.

[14] 廖江铨，王阶，刘咏梅，等.高通量测序筛选冠心病血瘀证相关lncRNA-miRNA-mRNA调控网络[J].中国实验方剂学杂志，2017，23（19）：28-33.

[15] JIANG H，MA R，ZOU S，et al.Reconstruction and analysis of the lncRNA-miRNA-mRNA network based on competitive endogenous RNA reveal functional lncRNAs in rheumatoid arthritis[J].Mol BioSyst，2017，13（6）：1182-1192.

[16] 鄧桢，姚芳苡，叶建青，等.长链非编码RNA在脂多糖诱导人巨噬细胞炎症反应中的表达变化[J].中华危重病急救医学，2017，29（4）：306-310.

[17] WANG Y，CHEN S，CHEN S，et al.Long noncoding RNA expression profile and association with SLEDAI score in monocyte-derived dendritic cells from patients with systematic lupus erythematosus[J].Arthritis Res Ther，2018，20（1）：138.

[18] XIN J，LI J，FENG Y，et al.Downregulation of long noncoding RNA HOTAIRM1 promotes monocyte/dendritic cell differentiation through competitively binding to endogenous miR-3960[J].Onco Targets Ther，2017（10）：1307-1315.

[19] 郑晶，郑照军，沈继龙.长非编码RNA在HIV-1感染单核细胞中的作用[J].安徽医科大学学报，2017，52（5）：623-627.

[20] WANG P，XUE Y，HAN Y，et al.The STAT3-binding long noncoding RNA lnc-DC controls human dendritic cell differentiation[J].Science，2014，344（6181）：310-313.

[21] WU J，LI SH，ZHENG Y，et al.Silencing of lncRNA NEAT1 induces tolerogenic dendritic cells and immune tolerance in heart transplantation[J].J Immunol，2017，198（1）：27，82.

[22] 孙淑宁，乔建瓯，韩肇庆.在树突状细胞中筛选与呼吸道合胞病毒诱发哮喘相关的长链非编码RNAs[J].广东医学，2017，38（21）：3229-3234.

[23] CHEN J，WANG S，JIA S，et al.Integrated analysis of long non-coding RNA and mRNA expression profile in pancreatic cancer derived exosomes treated dendritic cells by microarray analysis[J].J Cancer，2018，9（1）：21-31.

[24] PENG H，LIU Y，JIE T，et al.The longnoncoding RNA IFNG-AS1 promotes T helper type 1 cells response in patients with Hashimotos thyroiditis[J].Sci Rep，2015（5）：17702.

[25] YAO Y，JIANG Q，JIANG L，et al.Lnc-SGK1 induced by Helicobacter pyloriinfection and highsalt diet promote Th2 and Th17 differentiation in human gastric cancer by SGK1/Jun B signaling[J].Oncotarget，2016，7（15）：20549-20560.

[26] SPURLOCK CF 3RD，TOSSBERG JT，GUO Y，et al.Expression and functions of long noncoding RNAs during human T helper cell differentiation[J].Nat Commun，2015（23）：6932.

[27] PEI X，WANG X，LI H.LncRNA SNHG1 regulates the differentiation of Treg cells and affects the immune escape of breast cancer via，regulating miR-448/IDO[J].Int J Biol Macromol，2018，118（Pt A）：24-30.

[28] XIONG G，YANG L，CHEN Y，et al.Linc-POU3F3 promotes cell proliferation in gastric cancer via increasing T-reg distribution[J].Am J Transl Res，2015，7（11）：2262-2269.

[29] MAURI C，GRAY D，MUSHTAQ N，et al.Prevention of arthritis by interleukin 10-producing B cells [J].J Exp Med，2003，197（4）：489-501

[30] 金靜霞，郑翠苹，陈丽雅，等.PD-1、PD-L1在弥漫大B细胞淋巴瘤组织中的差异性表达及其临床意 义[J].临床血液学杂志，2018，33（1）：34-37.

[31] SEHGAL L，MATHUR R，BRAUN FK，et al.FAS-antisense 1 lncRNA and production of soluble versus membrane Fas in B-cell lymphoma[J].Leukemia，2014，28（12）：2376-2387.

[32] 崔桂荣，李焱，贾振薇，等.LncRNA AK093987在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中的表达及其临床意义[J].肿瘤学杂志，2018，24（4）：360-364.

[33] TAYARI MM，WINKLE M，KORTMAN G，et al.Long noncoding RNA expression profiling in normal B-cell subsets and hodgkin lymphoma reveals hodgkin and reed-sternberg cell-specific long noncoding RNAs[J].Am J Pathol，2016，186（9）：2462-2472.

[34] GHAZAVI F，MOERLOOSE BD，LOOCKE WV，et al. Unique long non-coding RNA expression signature in ETV6/RUNX1-driven B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia[J].Oncotarget，2016，7（45）：73769-73780.

[35] 朱福兵，刘健，方利，等.类风湿关节炎患者血小板参数变化可能与BTLA、Treg表达失衡有关[J].风湿病与关节炎，2016，5（7）：15-19，23.

[36] 王勇，牟方祥，钟兵，等.活动期类风湿关节炎患者外周血T、B淋巴细胞及NK细胞表达变化的意义[J].中国医药导报，2017，14（11）：12-14，21.

[37] ZHANG HJ，WEI QF，WANG SJ，et al.LncRNA HOTAIR alleviates rheumatoid arthritis by targeting miR-138 and inactivating NF-κB pathway[J].Int Immunopharmacol，2017（50）：283-290.

[38] PAN F，ZHU L，LV H，et al.Quercetin promotes the apoptosis of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis by upregulating lncRNA MALAT1[J].Int J Mol Med，2016，38（5）：1507-1514.

[39] PAJAK A，HORAI Y，PACHERA E，et al.OP0157 apoptosis resistance of synovial fibroblasts of patients with rheumatoid arthritis is regulated by the long non-coding rna fas-as1[C]//European Congress of Rheumatology，2017.

[40] JIANG H，MA R，ZOU S，et al.Reconstruction and analysis of the lncRNA-miRNA-mRNA network based on competitive endogenous RNA reveal functional lncRNAs in rheumatoid arthritis[J].Mol Biosyst，2017，13（6）：1182-1192.

[41] WANG J，PENG H，TIAN J，et al.Upregulation of long noncoding RNA TMEVPG1 enhances T helper type 1 cell response in patients with Sj?gren syndrome[J].Immunol Res，2016，64（2）：489-496.

[42] SANDHYA P，JOSHI K，SCARIA V.Long noncoding RNAs could be potential key players in the pathophysiology of Sj?grens syndrome[J].Int J Rheum Dis，2016，18（8）：898-905.

[43] ZHANG C，WANG C，JIA Z，et al.Differentially expressed mRNAs，lncRNAs，and miRNAs with associated co-expression and ceRNA networks in ankylosing spondylitis[J].Oncotarget，2017，8（69）：113543-113557.

[44] LI X，CHAI W，ZHANG G，et al.Down-Regulation of lncRNA-AK001085 and its Influences on the Diagnosis of Ankylosing Spondylitis[J].Med Sci Monit，2017（23）：11-16.

[45] XIE Z，LI J，WANG P，et al.Differential expression profiles of long noncoding RNA and mRNA of osteogenically differentiated mesenchymal stem cells in ankylosing spondylitis[J].J Rheumatol，2016，43（8）：1523-1531.

[46] 孟慶防.系统性红斑狼疮并狼疮脑病临床特点分 析[J].中国实用神经疾病杂志，2017，20（6）：86-88.

[47] 杨西超，吕婷婷，谢荣华，等.系统性红斑狼疮合并消化系统受累临床分析[J].中华实用诊断与治疗杂志，2017，31（10）：982-984.

[48] 黄亦舒，董凌莉.自然杀伤细胞在系统性红斑狼疮发病中的作用[J].内科急危重症杂志，2017，23（2）：109-113.

[49] LUO Q，LI X，XU C，et al.Integrative analysis of long non-coding RNAs and messenger RNA expression profiles in systemic lupus erythematosus[J].Mol Med Rep，2018，17（3）：3489-3496.

[50] YANG H，LIANG N，WANG M，et al.Long noncoding RNA MALAT-1 is a novel inflammatory regulator in human systemic lupus erythematosus[J].Oncotarget，2017，8（44）：77400-77406.

收稿日期：2018-09-20；修回日期：2018-11-10