糖尿病前期及糖尿病与特发性肺纤维化患者肺功能的关系研究

赵莹，李英姿，丁惠卿，吕克，张贺，孔悦

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种慢性进展性间质性肺疾病，目前其病因及发病机制尚未完全明确。研究表明，初次诊断为IPF患者中位生存期为3～5年，而呼吸衰竭是其最常见的死亡原因［1］。目前，IPF的主要治疗方法包括肺康复、氧疗、肺移植等，有效治疗药物较少，而研究IPF的发病原因对寻找有效治疗药物至关重要。既往研究表明，吸入颗粒、胃食管反流、吸烟、遗传易感性等均可能导致IPF发生［2］。近年来有研究发现，高血糖可能通过介导炎性递质释放及微血管内皮损伤而参与IPF的发病过程［3］。本研究旨在探讨糖尿病前期及糖尿病与IPF患者肺功能的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 查阅徐州市中医院2016年1月—2018年7月住院病历资料并选取70例IPF患者作为IPF组，均符合2015年美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会及拉丁美洲胸科协会联合发布的《特发性肺纤维化的治疗指南》［4］中IPF的诊断标准，并经病史、实验室检查、肺功能测试（PFT）及高分辨率计算机断层扫描技术（HRCT）确诊。所有患者中无糖尿病43例，糖尿病前期7例，糖尿病20例。按照年龄、性别1:1匹配原则选取2018年4—7月徐州市中医院体检中心健康体检者70例作为对照组。两组受试者中男性例数均为39例、女性均为31例，平均年龄均为（72.0±9.1）岁。本研究经徐州市中医院医学伦理委员会审核批准，对照组受试者均签署知情同意书。

1.2 排除标准 IPF组排除标准：（1）合并慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等其他类型肺部疾病者；（2）结缔组织疾病、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎导致的间质性肺疾病者；（3）药物或医源性治疗引起的IPF者；（4）有职业环境接触史者。对照组排除标准：（1）合并IPF、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等肺部疾病者；（2）合并结缔组织疾病者。

1.3 糖尿病前期及糖尿病诊断标准 参照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》［5］中糖尿病前期及糖尿病的诊断标准：（1）糖尿病前期包括空腹血糖受损（6.1 mmol/L≤空腹血糖＜7.0 mmol/L，糖负荷后2 h血糖＜7.8 mmol/L）、糖耐量异常（空腹血糖＜7.0 mmol/L，7.8 mmol/L≤糖负荷后2 h血糖＜11.1 mmol/L）。（2）糖尿病诊断标准：既往明确糖尿病诊断正在降糖治疗者，或空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血红蛋白＞6.3%。

1.4 观察指标 收集两组受试者肺通气功能指标〔包括第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）、用力肺活量占预计值百分比（FVC%pred）〕、肺弥散功能指标〔包括一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLCO%pred）、脉搏氧饱和度（SpO2）〕、糖尿病前期或糖尿病者所占比例，并比较有无糖尿病的IPF患者肺通气功能指标、肺弥散功能指标及糖皮质激素使用率。采用CHESTAC-33（8800）型专业肺功能仪（日本CHEST公司生产）检测FEV1%pred、FVC%pred、DLCO%pred；采用GE-OHMEDA Tuffsat指脉氧监测仪（芬兰General Electric公司生产）检测SpO2。

1.5 统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（x± s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q检验，两组间比较采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；血糖与IPF患者DLCO%pred、SpO2的相关性分析采用Spearman秩相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组受试者肺通气功能指标、肺弥散功能指标及糖尿病前期或糖尿病者所占比例比较 IPF组患者FEV1%pred、FVC%pred、DLCO%pred及SpO2低于对照组，糖尿病前期或糖尿病者所占比例高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 两组受试者肺通气功能指标、肺弥散功能指标及糖尿病前期或糖尿病者所占比例比较Table 1 Comparison of index of pulmonary ventilation function and pulmonary diffusion function，proportion of patients with pre-diabetes or diabetes between the two groups

2.2 有无糖尿病IPF患者肺通气功能指标、肺弥散功能指标及糖皮质激素使用率比较 无糖尿病、糖尿病前期及糖尿病者FEV1%pred、FVC%pred及糖皮质激素使用率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；无糖尿病、糖尿病前期及糖尿病者DLCO%pred及SpO2比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；糖尿病前期、糖尿病者DLCO%pred及SpO2低于无糖尿病者，差异有统计学意义（P＜0.05）；糖尿病前期与糖尿病者DLCO%pred及SpO2比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

表2 有无糖尿病IPF患者肺通气功能指标、肺弥散功能指标及糖皮质激素使用率比较Table 2 Comparison of index of pulmonary ventilation function and pulmonary diffusion function，and utilization rate of glucocorticoids in IPF patients without diabetes，with pre-diabetes or diabetes

2.3 相关性分析 Spearman秩相关分析结果显示，血糖 与 IPF患 者 DLCO%pred（rs=-0.509，P＜0.001）、SpO2（rs=-0.287，P=0.016）呈负相关（见图1）。

3 讨论

IPF是呼吸系统疑难疾病，被称为“慢性肺癌”［5］。美国2006年流行病学调查资料显示，＞75岁人群IPF发病率约为227.2/10万［1］，我国尚无IPF的流行病学调查资料。IPF好发于老年人，主要临床表现为进行性加重的呼吸功能衰竭及持续进展的低氧血症，发病原因不明，治疗效果不佳，80%患者于发病后3～5年死于呼吸衰竭［1］。

糖尿病是临床常见的老年疾病，随着我国老龄化和城镇化速度加快，其发病率逐年升高［6］。2013年流行病学调查数据显示，我国＞60岁老年人糖尿病发病率超过20%［7］。GRIBBIN等［8］通过分析英国健康改善网络（THIN）初级保健数据库的就医信息发现，IPF患者胰岛素使用率较高，排除使用泼尼松者后仍支持上述结论，提示IPF与糖尿病有关，与患者是否应用糖皮质激素无关。HU等［9］研究表明，1型糖尿病可能是IPF的独立危险因素。KLEIN等［10］通过分析303例2型糖尿病患者肺功能发现，2型糖尿病患者肺弥散功能较差。KOPF等［11］研究指出，糖尿病前期及糖尿病患者中间质性肺疾病、限制性通气功能障碍者所占比例较高，提示糖尿病与间质性肺疾病有关。目前国内有关糖尿病与IPF关系的研究报道较少。本研究结果显示，IPF组患者 FEV1%pred、FVC%pred、DLCO%pred及 SpO2低 于对照组，糖尿病前期或糖尿病者所占比例高于对照组，提示IPF患者糖尿病前期或糖尿病者所占比例较高。

图1 血糖与IPF患者DLCO%pred、SpO2相关性的散点图Figure 1 Scatter plots for correlations of blood glucose with DLCO%pred and SpO2 in patients with IPF

甄月巧等［12］比较了糖尿病患者与健康对照者肺功能及微血管发现，糖尿病患者肺通气功能和换气功能均存在损伤，推测可能与糖尿病患者微血管病变严重程度有关。JAGADAPILLAI等［13］通过分析糖尿病患者和糖尿病动物模型微血管病变发现，高血糖诱导血小板-内皮相互作用，导致血小板活化及内皮损伤，进而发生微血管炎症和氧化损伤，这可能是IPF的潜在发病原因之一。此外，Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）途径介导胰岛损伤［14］，而JAK/STAT途径对糖尿病大鼠肺纤维化过程具有调节作用［15］，推测JAK/STAT信号转导途径失衡可能是发生IPF和糖尿病的共同原因。本研究结果显示，糖尿病前期及糖尿病者DLCO%pred及SpO2低于无糖尿病者，糖尿病前期与糖尿病者DLCO%pred及SpO2间无差异；进一步行Spearman秩相关分析结果显示，血糖与IPF患者DLCO%pred、SpO2呈负相关，提示IPF并糖尿病前期或糖尿病患者肺弥散功能下降，而血糖与肺弥散功能有关，分析其原因可能与高血糖介导的一系列肺微血管病变有关。既往研究表明，糖皮质激素可能对血糖产生影响［16］。本研究结果显示，无糖尿病、糖尿病前期及糖尿病者糖皮质激素使用率间无差异，因此可排除糖皮质激素对本研究中血糖的影响。

综上所述，IPF并糖尿病前期或糖尿病患者肺弥散功能下降，且血糖与IPF患者肺弥散功能有关；但本研究为回顾性研究，存在一定选择偏倚及混杂偏倚，糖尿病前期及糖尿病对IPF患者肺功能的具体影响及相关机制等仍需大样本量、前瞻性研究进一行证实。

作者贡献：赵莹进行文章的构思与设计，结果分析与解释，负责撰写论文；赵莹、李英姿进行研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；赵莹、丁惠卿、吕克、张贺、孔悦进行数据收集、整理、分析。

本文无利益冲突