替罗非班治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效及其对神经功能和血小板功能的影响

闫丽，经屏

脑血管疾病已成为导致我国居民死亡的主要疾病之一［1］。急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是临床最常见的一种脑血管疾病，其中约60%的AIS患者会遗留不同程度后遗症，包括面部或肢体感觉减退/丧失、肢体运动障碍、认知障碍、语言障碍等，给患者家庭、社会带来沉重的经济及精神负担［2］。血小板活化在AIS发病过程中发挥着重要作用，其能诱导血栓阻塞脑血管，导致脑缺血。因此，迅速抑制血小板聚集并阻断血栓形成是治疗AIS的关键。替罗非班是一种新型抗血小板药物，可通过可逆性及高选择性地拮抗血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体而影响血小板聚集最后通路，进而发挥抗血小板作用，临床上常用于治疗急性冠脉综合征等。本研究旨在探讨替罗非班治疗AIS的临床疗效及其对神经功能和血小板功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016—2017年武汉市中心医院收治的AIS患者90例。纳入标准：发病至治疗时间≤4.5 h；入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分4～18分。排除标准：由肿瘤、菌栓诱发的脑卒中者；近30 d内有明显创伤史、手术史及其他严重出血史者；伴有获得性、遗传性出血性疾病及凝血功能异常者；合并进展性、致死性疾病者。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组45例。两组患者性别、年龄、既往史、血脂指标、责任血管比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经武汉市中心医院医学伦理委员会审核批准，所有患者知情并签署知情同意书。

1.2 方法 对照组患者给予常规治疗，包括降颅内压、吸氧、改善微循环、控制脑水肿、保护脑神经、维持水电解质平衡等；同时给予阿司匹林（沈阳澳华制药股份有限公司生产，国药准字H10960305）、硫酸氢氯吡格雷（惠州信立泰药业有限公司生产，国药准字H20000541）抗血小板治疗。观察组患者在对照组基础上加用替罗非班（山东新时代药业有限公司生产，国药准字H20090227）12.5 mg+5%葡萄糖溶液250 ml（合并糖尿病患者换用0.9%氯化钠溶液250 ml）静脉滴注，前30 min静脉滴注速率为0.4 μg·kg-1·min-1，之后为0.1 μg·kg-1·min-1。两组患者均治疗1周。治疗过程中注意观察患者临床症状，若出现病情加重则需行颅脑CT检查以明确是否因出血引起，并给予对症治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 比较两组患者临床疗效，临床疗效判定标准［3］，痊愈：颅脑CT检查结果显示，脑组织损伤明显减轻，脑动脉再通，患者肢体、语言功能明显改善或恢复接近正常；改善：颅脑CT检查结果显示，脑组织损伤减轻，脑动脉再通，患者肢体、语言功能有改善；无效：颅脑CT检查结果显示，脑组织损伤未减轻，脑动脉未通，患者肢体、语言功能无改善。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3.2 神经功能及日常生活活动能力 采用NIHSS评估两组患者治疗前后神经功能，该量表总分42分，评分越高表明神经功能缺损程度越重；采用Barthel指数评估两组患者治疗前后日常生活活动能力，该指数总分100分，评分越高表明日常生活活动能力越高。

1.3.3 血小板功能指标 分别于治疗前后抽取两组患者清晨空腹外周静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min（离心半径8 cm），取上层血浆并保存于-80 ℃冰箱待测；采用旋转波球法检测血小板黏附率（PAdT），采用免疫比浊法检测血小板聚集率（PAgT），采用流式细胞术检测血小板膜糖蛋白CD62p阳性率及血小板膜糖蛋白CD63阳性率，采用酶联免疫吸附试验检测血小板P选择素；所用试剂盒购自武汉中美生物科技有限公司。

1.3.4 不良反应 记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行数据分析，计数资料组间比较采用χ2检验；计量资料以（x ±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=-3.098，P=0.002，见表2）。

2.2 NIHSS评分、Barthel指数 治疗前两组患者NIHSS评分、Barthel指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者NIHSS评分低于对照组，Barthel指数高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表2 两组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

表3 两组患者治疗前后NIHSS评分、Barthel指数比较（x±s，分）Table 3 Comparison of NIHSS score and Barthel index between the two groups before and after treatment

2.3 血小板功能指标 治疗前两组患者PAdT、PAgT、血小板膜糖蛋白CD62p阳性率、血小板膜糖蛋白CD63阳性率、血小板P选择素比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者PAdT、PAgT、血小板膜糖蛋白CD62p阳性率、血小板膜糖蛋白CD63阳性率、血小板P选择素低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表4 两组患者治疗前后血小板功能指标比较（x±s）Table 4 Comparison of index of platelet function between the two groups before and after treatment

2.4 不良反应 两组患者治疗期间均未出现血小板计数降低、出血等不良反应。

3 讨论

AIS主要发病机制是血栓形成导致脑动脉闭塞，脑组织血供突然减少或中断导致星形胶质细胞、神经元、少突胶质细胞等损伤，因此及早抑制血栓蔓延、改善脑组织血供是临床治疗AIS的重点。目前，临床治疗AIS的手段主要有溶栓、降纤及抗凝等，其中溶栓是医学界公认最有效的治疗手段，但其有严格的治疗时间窗，且医疗费用昂贵，不易被大部分患者接受［4］，因此降纤、抗凝治疗在临床中较常见。

临床研究已证实，血栓诱导的AIS与血小板黏附、活化及聚集等密切相关，活化的血小板可参加脑组织缺血损伤的发生、发展及转归过程［5］。既往抗血小板药物的循证医学证据多支持采用阿司匹林治疗AIS［6］。而史冬等［7］研究结果显示，阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷可降低急性非致残性脑血管疾病高危人群短暂性脑缺血发生率，其临床效果优于单用阿司匹林治疗，且不会增加严重出血事件发生风险。但硫酸氢氯吡格雷、阿司匹林均需口服给药，起效缓慢，难以快速抑制血小板聚集，其中硫酸氢氯吡格雷需在体内转换成活性产物才能发挥抗血小板作用，而这一转化过程需肝细胞色素氧化酶中的药物代谢酶CYP2C19参与，但其具有多个突变等位基因，且CYP2C19*2、CYP2C19*3突变类型能使CYP2C19酶活性降低甚至完全丧失，进而影响药物治疗效果。阿司匹林虽无需在体内转换，但存在阿司匹林抵抗现象［8］。

替罗非班是非肽类血小板膜糖蛋白受体，能阻断血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa与纤维蛋白原结合，进而抑制血小板的聚集、交联，进而改善AIS患者脑血流灌注，保护脑组织及神经元不受损伤。吕宪民等［9］采用替罗非班用于急性进展性脑卒中结果显示，总有效率为85.70%，有效改善患者神经功能。本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，治疗后观察组患者NIHSS评分低于对照组，Barthel指数高于对照组，提示替罗非班治疗AIS的临床疗效确切，能有效促进脑动脉再通，善患者神经、肢体、语言功能，提高患者日常活动能力。分析原因可能与替罗非班刺激内皮细胞增殖、迁移，促进损伤组织的修复等有关。

血小板在多种因素影响下被凝血酶、二磷酸腺苷等激活剂活化，致使血小板结合电位暴露并与血管性假血友病因子、纤维蛋白原等结合增强，进而诱导血小板聚集，加速血栓形成。血小板聚集率、血小板黏附率是反映血小板活化的常用指标。血小板膜糖蛋白CD62p是反映血小板活化的“金标准”，血小板P选择素是血小板活化后α颗粒释放的标志物。本研究结果显示，治疗后观察组患者PAdT、PAgT、血小板膜糖蛋白CD62p阳性率、血小板膜糖蛋白CD63阳性率、血小板P选择素低于对照组，提示替罗非班能有效抑制患者血小板活化，改善患者血小板功能。有研究结果显示，替罗非班可能增加患者出血事件发生风险［10］。但本研究结果显示，两组患者治疗期间均未出现血小板计数降低、出血等不良反应，可能与本研究入选病例的责任血管主要为穿支动脉、大脑中动脉，未合并严重血管病变（微出血、白质疏松）及替罗非班使用剂量小、疗程短有关。

综上所述，替罗非班治疗AIS的临床疗效确切，可有效改善患者神经功能及血小板功能，提高患者日常生活活动能力，且安全性较高，值得临床推广应用。