血管平滑肌细胞表型对动脉硬化类疾病的影响

程大艳，吴美平

(上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071)

收缩型血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMCs)是一种处于低分泌状态的分化型细胞，主要作用是维持血管的收缩性能。由于VSMCs的表型具有可塑性，在受到生物刺激或机械损伤后，表型会由收缩型转变成合成型，又称去分化型。合成型VSMCs分泌能力较强，可以大量地增殖、迁移，产生细胞外基质蛋白，导致功能性紊乱、管壁增厚、管腔狭窄、血管顺应性降低和血管重塑。表型转变成合成型是VSMCs增生的前提，能否有效控制这种表型的转变，是预防心血管疾病产生的关键之一。

1 血管平滑肌细胞表型的可塑性

生理状态下，VSMCs用于调节血管的张力，控制血压和血流量分布，其增殖、迁移和蛋白的合成能力较低，能够表达特有的收缩蛋白、离子通道和信号分子。目前已经确认的收缩型VSMCs的基因标志蛋白有：血管肌动蛋白相关蛋白(SM22 alpha,SM22α)、平滑肌肌球蛋白重链(SM-MHC)、平滑肌α肌动蛋白(α-SMA)、肌钙样蛋白(calponin)、smoothelin-A/B、Telokin、Meta-vinculin、Desmin等。只有在分化的平滑肌细胞中这些目的蛋白才会特异性表达，而当细胞处于增殖、修复或病变状态时，这些基因的表达就会下调。

合成型VSMCs分泌功能旺盛，具有较强的增殖和迁移能力，基因标志蛋白如：非肌肉肌球蛋白重链-B(non-muscle myosin heavy chain isofrom-B)、骨桥蛋白(OPN)、基质糖蛋白(MGP)、细胞视黄醇结合蛋白(CRBP-1)、表皮生长因子(EGF)、表皮调节素(epiregulin)、弹性蛋白原(tropoelastin)和凝血酶敏感蛋白(thrombospondin)等，在VSMCs表性转换成合成型时，胚胎型肌球蛋白重链和CRBP-1的表达最先上调[1]。

收缩型VSMCs中含有丰富的SM-α肌动蛋白，一些研究者利用Nelin基因过表达和病毒转染的方法制造模型，检测出VSMCs向收缩型转化初期SM-α肌动蛋白的表达会增高[2];将VSMCs的SM22α载体转染后，细胞的骨架重构性和收缩力均降低，证明SM22α是收缩性VSMCs的一种特异性标记蛋白,是表型转化的早期标志物，能够维持血管的收缩性以及骨架的重构[3-4]。Rensen等[5]研究者发现SM-MHC和smoothilin是鉴定血管平滑肌细胞处于收缩型的最佳目的蛋白。有研究报道VSMCs去分化Smoothelin-A/B是最先检测不出的蛋白[6]。Bentzon等[7-8]将eGFP+ApoE-/-鼠的ApoE-/-基因植入髓源性病变(BM)小鼠，发现VSMCs表型转变成合成型，并且产生动脉硬化斑块；Lwata等[9]将ApoE-/-从SM a-actin-egfp或SM-MHC+/LacZ基因的小鼠移植入病变的骨髓细胞，通过SM-MHC或SM a-actin标记蛋白检测髓源性病变的VSMCs，发现不能分化成成熟的VSMCs，因此髓源性病变会促使VSMCs转变成合成型，加速血管性疾病的发展。Rong等[10]现在含有胆固醇的培养基中无法激活收缩型VSMCs的标记基因的表达。Takahashi等[11]在合成型VSMCs中检测出了epiregulin,并证明了是其标记蛋白基因。总之，VSMCs表型由收缩型向合成型转化是其增殖和迁移功能的前提，而细胞的不同表型决定了其不同的功能和生物学特性,因此,如何控制和逆转VSMCs的表型转换是治疗动脉粥样硬化类心血管疾病的关键。

2 VSMCs表型转化的影响因素

2.1促进平滑肌细胞去分化的因素

2.1.1生长因子 血小板衍生生长因子(PDGF-A/B)PDGF-A和PDGF-B能够与细胞膜上PDGF受体结合，从而抑制收缩型相关基因的表达，促进VSMCs增殖、迁移和新生内膜的形成，同时这一过程可被肝素抑制[12]。溶血磷脂酸(LPA)在体内主要来源于应激的血小板、脂肪细胞、损伤的内皮、活化的成纤维细胞及炎症细胞。有研究指出LPA可抑制收缩型标记基因h-caldesmon calponin的表达，从而将平滑肌细胞表型转换成合成型[13]。去甲肾上腺素(NE)通过刺激肾上腺受体α1和β1抑制血管收缩，完成VSMCs表型转换和增殖功能，这种调节机制具有可逆性[14]。胰岛素样生长因子(IGFs)是一类多功能细胞增殖调控因子，王旭开等[15]研究发现IGFs可以上调合成型VSMCs中GAL和OPN蛋白，降低收缩型标记基因SM-α-actin，将表型转变成合成型。成纤维细胞生长因子(FGF)分为aFGF和bFGF两种类型，bFGF能够使VSMCs表型转化成合成型，促进细胞增殖和迁移功能[16]。表皮生长因子(EGF)已被确认具有诱导VSMCs去分化的作用。

2.1.2炎症因子 C反应蛋白(CRP)、TNF-α、IL-1、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)这些炎症分子可以合成大量的细胞外基质和血管黏性因子(VCAM-1;ICAM-1)促进血管平滑肌细胞增殖、迁移，引起血管壁增厚[17]。

2.1.3血管活性因子 内皮素-1(ET-1)由血管内皮细胞合成和分泌，能收缩血管。徐红涛等[18]提前用ET-1处理培养的VSMCs后，显著促进了细胞的增殖，收缩型标记基因SM22α和高血压相关基因(HRG-1)明显减少。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，能够收缩血管，选择性诱导平滑肌表型标志蛋白α-SM-actin、SM22α和SM-MHC的表达，也能促进平滑肌细胞增殖、肥大，导致血管壁硬化，管腔狭窄[19]。另外，前列环素(PGI2)、血栓素(TXA2)以及组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)也能使VSMCs去分化，引起动脉粥样硬化等血管疾病。

2.1.4细胞外基质(ECM) ECM包括氨基葡聚糖、蛋白聚糖、胶原蛋白和弹力蛋白等。氨基葡聚糖能促进细胞增殖和迁移，使细胞去分化。蛋白聚糖可以增加组织的抗压性。胶原纤维能增强VSMCs收缩性。弹力蛋白增加血管弹性。纤粘连蛋白和透明质酸可以促进表型转换成合成型。肝素蛋白多糖能够维持VSMCs收缩型抑制细胞的增殖[20]。ECM中金属蛋白酶(MMPs)通过蛋白酶活性受体，诱导ERK磷酸化，减少收缩型蛋白表达，引起VSMC去分化。 MMPs和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs) 协调控制VSMCs表型的转化。同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫氨基酸,是蛋氨酸代谢过程中的中间产物，孟立平等[21]发现Hcy组中SM-MH和Calponin的表达量降低，OPN的表达量升高，推测Hcy具有促进VSMCs增殖和迁移的能力。

另外，机械力也可以促进VSMCs分化。

2.2促进平滑肌细胞分化的因素 转化生长因子(TGF-β)主要通过活化PI3K/AKT信号，还有p38/ERK/JNK等信号通路，不仅能促进表型分化和增殖功能，还能促进VSMCs标记基因SMA、SM22α、SM-MHC和calponin的表达，下调由PDGF引起的平滑肌中MMP-2的表达。VSMCs分化功能可以被kruppel样因子4(KLF4)抑制而使其去分化[22-23]。 胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)作用于收缩型VSMCs时可维持其收缩功能，而作用于合成型细胞又可以促进其增殖和迁移[24]。雷帕霉素通过抑制下游mTORC/S6K1的磷酸化，使收缩型蛋白SM-MHC、SM-22等表达增多，进而促进VSMCs分化[25]。TNF-α可以诱导收缩型VSMCs增殖,合成型VSMCs凋亡。内皮细胞对VSMC表型转化具有双向调节作用，表现为先促进向合成型转化再使其转化成收缩型[26]。有研究发现内皮细胞(EC)可以分泌某些物质，如前列环素[28]可激活下游PKA/cAMP通路诱导VSMCs分化；EC分泌的一氧化氮(NO)可以起到舒张血管抑制VSMCs的增殖和迁移，以及抑制细胞因子的转化作用[27]。

糖、脂代谢紊乱和细胞间相互作用也可以影响细胞表型转化。

3 VSMCs表型转化的信号传导途径

3.1丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径 在动脉粥样硬化这类血管疾病中丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)途经是目前较成熟的信号转导途径，不同的细胞外刺激可以激活不同的MAPK通路，如有丝分裂原、细胞因子、生长因子、G蛋白耦联受体等。目前关于细胞外调节蛋白激酶(ERK)、C-JUN N末端激酶(JNK/SPAK)和p38MAPK通路的研究较多。研究发现活性氧族(ROS)能激活p38MAPK途径改变VSMC的表型[29]。VSMCs表型变化还受到TGF-β1影响，介导RhoA/PKN/p38 MAPK活化，激活SRF、GATA和MEF，进而激活VSMCs标记基因的下游效应，引起动脉硬化类血管疾病。

3.1.1RAS/RAF/ERKs信号转导途径 细胞外刺激能够激活三磷酸鸟苷(GTP)交换蛋白RAS、蛋白激酶RAF(MAPKKK)、蛋白激酶MEK(MAPKK)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),使下游底物磷酸化，引起细胞分化、增殖以及炎症等现象。

PDGF是一种有丝分裂原，Ringsley等[30]发现,在动脉粥样硬化类血管疾病中血管活性物质PDGF等明显增高,PDGF与VSMCs上酪氨酸激酶受体(PTK)结合后激活细胞内RAS/RAF/ERKs信号通路,使得RAS活化，抑制收缩型蛋白α-SM-actin的表达,提高平滑肌细胞迁移能力。Berrou等[31]证明PDGF可通过ERK非依赖途径促进平滑肌细胞迁移。同时，Cai等[32]发现长春西汀能够抑制PDGF引起的血管重塑，主要通过抑制ROS的产生来降低ERK1/2活性，从而阻断血管的重塑。

3.1.2G蛋白耦联受体(GPCR)信号转导通路 VSMCs迁移可以通过整合蛋白跨膜受体，在病灶形成复合物和稳定性粘着斑。目前对GPCR引起SMCs迁移机制还没有很好的界定。许多基因如GPR1、GPR64、GPRC5a和GPR171能够上调SMCs活性，而Frizzled6、frizzled8、GPR176、GPR32、GPR25和GPR124则起到下调作用。Rho激酶、趋序型趋化因子、金属蛋白酶可以激活平滑肌细胞炎症反应，在炎症刺激下将黏着斑激酶(FAK)迁移到细胞基质外。同时，信号传导蛋白和转录激活物5(STAT5)等可以通过JAK/STAT信号诱导VSMCs活化。因此，动脉粥样硬化类血管疾病可以通过GPCR信号通路激活炎症反应，改变细胞基质的黏附性、进行基质重塑，刺激VSMCs活化，增加其增殖和迁移能力[33]。

3.1.3RhoA/Rhok途经 RhoA可以通过调控肌球蛋白改变细胞骨架的重塑。鸟苷酸交换因子(GEFs)可以刺激RhoA与GTP结合，活化VSMC的增殖和迁移功能。鸟苷三磷酸酶(GTPase)激活蛋白GAP使GTP分解为GDP，RhoA与GDP激活ROCK(RhoA kinase)，发生磷酸化，促进平滑肌细胞收缩[34]。

3.2PI3K/Akt/mTOR途径 酪氨酸激酶受体家族(RTK)和Ras都能激活磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)，P13K激活后与胞膜上磷脂反应，生成PIP3，再作用于P13K下游靶蛋白AKT，被激活的AKT通过丝氨酸/苏氨酸位点上MAPK、ERK、mTOR的磷酸化来调节细胞的增殖、分化和凋亡[28]。雷帕霉素能够抑制mTOR途径促使VSMCs分化，检测出收缩型标记基因calponin、SMα-actin和SM-MHC的表达明显升高[35]。Suzuki等[22]利用肿瘤坏死因子(TGF-β)诱导细胞MC3T3-E1表型分化，发现Akt活性明显增加。

3.3环磷酸腺苷(cAMP)途径 cAMP信号通路又称PKA系统(PKA)，通过激活腺苷酸环化酶提高靶细胞内第二信使cAMP水平，使下游靶蛋白磷酸化，维持VSMC收缩型并促进其分化。PDE1A能够促使cAMP分解为cGMP再通过核PP2A/GSK-3β/β-catenin信号通路维持核内β-catenin的稳定，调控TCF信号诱导合成型标记基因的表达，导致动脉粥样硬化类疾病的产生[36]。VSMCs中cAMP水平快速升高能上调β-AR，激活蛋白激酶A(PKA)，随后PKA发生磷酸化并激活多种底物，导致收缩蛋白磷酸化，降低血管收缩和舒张功能[37]。可溶性腺苷环化酶(sAC)激活环核苷酸门控(CNG)引起cAMP升高，增加Ca2+，进而增加溶酶体的功能，促进I型胶原的降解，随后降低溶酶体介导的I型胶原蛋白水平[38]，将VSMCs维持在收缩状态。cAMP信号通路可以维持平滑肌的收缩性。cAMP反应结合蛋白(CREB)水平与VSMCs增殖功能呈负相关。有研究发现在慢性缺氧或PDGF刺激后的血管中，cAMP含量较低，CREB也是缺乏或减少的，此时的VSMCs增殖能力旺盛。低血清诱导VSMCs后，cAMP水平升高，CREB含量也增加，VSMCs增殖处于静止。证明了cAMP通路能使VSMCs去分化以及阻断细胞生长[39]。

3.3.1PKC途径 PKCα与VSMCs分化功能相关,有研究报道维甲酸通过PKCα增强诱导细胞分化。Ohkawa等[40]发现烯丙胺(allylamine)通过PI3K/PKC途径诱导VSMCs分化。

3.3.2PKB途径 此外,在VSMCs去分化中PI3K/PKB(Atk)途径起着重要作用，PI3K/PKB(Atk)抑制剂可使VSMCs失去收缩活性发生形态改变。有研究指出，神经钙蛋白(calcineurin)依赖于胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-I)调控PI3K/PKB途径来保持VSMCs分化功能。

3.3.3PKG途径 NO/PKG途径能够调节VSMC的表型。NO刺激VSMCs后，激活cGMPase，提高cGMP含量，激活cGMP依赖的蛋白激酶G(PKG)，引起细胞膜上通道蛋白分子磷酸化，调控细胞内的Ca2+浓度，抑制VSMCs增殖功能。PKG转染后VSMCs表现出收缩形态，并且收缩型标记蛋白calponin和SM-MHC表达上调，合成型标记蛋白水平下调[41-42]。

3.4神经调节机制 VSMCs表型转化还受到神经调节机制的影响。促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和精氨酸加压素(AVP)可以改变VSMCs的表型，引起动脉粥样硬化等血管疾病。刘斌等[14]将NE分别与α1-肾上腺素受体拮抗剂(α1-R-)和β1-肾上腺素受体拮抗剂(β1-R-)共同作用，发现SM22α和HRG-1的表达明显上调。而当NE作用无血清饥饿后的VSMCs时，NE能促使SM22α和HRG-1的表达上调。NE有促使VSMCs表型转化和增殖作用，这种调节作用具有可逆性。

4 结 语

VSMCs是参与动脉粥样硬化类疾病最重要的结构成分，其增殖、迁移、凋亡功能以及结构的改变受到多种细胞因子及信号转导通路的调节，基于上述研究结果，VSMCs表型转化引起的斑块形成、内膜增厚和血管肥大进一步导致的管腔狭窄和动脉粥样硬化类心脑血管疾病依然是当今研究热点，通过抑制相关因子的研究来治疗动脉粥样硬化类血管疾病目前仍然存在一些困难，而研究VSMCs表性转换的机制无论对于逆转血管重塑，还是用于临床预防都有潜在的指导价值。

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