乳腺导管内癌伴微小浸润的临床研究进展

杨文静综述，厉红元审校（重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科，重庆400016）

乳腺导管内癌伴微小浸润（DCIS⁃MI）是指癌细胞突破乳腺导管基底膜，且浸润灶最大径不超过0.1 cm。DCIS⁃MI被认为是一种介于乳腺导管内癌（DCIS）及浸润性导管癌（IDC）中间阶段的乳腺癌，其发病率约为新发乳腺癌的1％，预后较好。但目前对其临床病理特征及治疗方式的选择仍存在较多争议，并缺乏大规模临床研究。乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤之首，死亡率位居第二。随着乳腺钼靶、彩色多普勒超声的普及，早期乳腺癌的检出率明显提高。DCIS⁃MI约占新发乳腺癌的1％[1⁃2]，且 DCIS⁃MI的发病率以每年 2.1％ 的速度增长[3]。目前，关于DCIS如何进展为IDC的具体机制仍不清楚，有研究认为DCIS⁃MI是DCIS进展为IDC的中间阶段，其预后较好[4⁃5]。但目前对其临床病理特征、治疗、预后认识不足，且缺乏大规模循证医学证据。本文就通过对 DCIS⁃MI与 DCIS、IDC 在临床表现，影像学、病理、分子生物学特征，治疗及预后方面的比较进行简要综述。

1 DCIS⁃MI定义及进展机制

1.1 DCIS⁃MI定义 DCIS被定义为乳腺导管上皮细胞恶性增生性、异质性疾病，其病灶仅局限在基膜而尚未侵犯间质。在1981年世界卫生组织（WHO）∕国际抗癌联盟（UICC）对乳房肿瘤的组织学分级中，尚未对DCIS⁃MI进行定义，仅将其归入以导管内癌成分为主的一类浸润性癌，其中导管内癌成分应大于或等于80％。在1997年美国癌症联合会（AJCC）癌症分期手册第5版中，DCIS⁃MI被定义为癌细胞突破基底膜，浸润灶最大径不超过0.1 cm，且存在多个微浸润病灶时，以最大径病灶作为分期标准[6]。DE MASCAREL 等[7]将 DCIS⁃MI分为两型：类型Ⅰ被定义为侵及导管周围基质的病灶，为散在的肿瘤细胞，且浸润的肿瘤细胞数量应小于或等于15个；类型Ⅱ被定义为侵及导管周围基质的病灶，为肿瘤细胞簇。

1.2 DCIS⁃MI进展机制 关于DCIS如何进展为IDC，目前尚无定论，提出2种假设：（1）线性进展模式，即低级别的DCIS进展为高级别的DCIS，最终进展为IDC；（2）平行进展模式，即低级别的DCIS进展为低级别的IDC，高级别的DCIS进展为高级别的IDC。在基因表达层面上，在乳腺癌发生过程中，最显著的基因表达变化出现在从正常乳腺组织到DCIS的转变过程中。然而，DCIS的基因表达与其进展的IDC基因表达相似，这表明在DCIS的发展过程中或之前，许多特定于IDC转化过程的标志性细胞事件已经发生[8]。

2 临床病理生物学特征

2.1 临床表现 DCIS⁃MI患者较DCIS患者发病年龄更早，黑种人较白种人多[9]。DCIS和DCIS⁃MI的首发临床表现相似，包括乳房肿块、乳头病理性溢液、乳头湿疹样改变，也可无明显临床症状。DCIS、DCIS⁃MI的首发临床表现均以钼靶异常改变为主，其次为乳房肿块。且随着肿瘤浸润程度的增加，首发症状为乳房肿块的比例逐渐增加[7，10]。

2.2 影像学表现 DCIS、DCIS⁃MI的钼靶征象多以钙化灶为主。钙化的形成与细胞分泌、变性、坏死相关，线性钙化多见于病理亚型为粉刺型的病灶，而段样分布较成簇分布其恶性程度更高。在陈卫国等[11]的研究中，对比了DCIS及DCIS⁃MI的钼靶征象，发现DCIS以单纯钙化灶为主[42.71％（41∕96）]，其钙化形态以细小多形为主（68.42％），段样分布占54.39％，成簇分布占43.86％。而DCIS⁃MI则以钙化伴局灶不对称∕肿块为主要征象[60.00％（24∕40）]，钙化多呈线样分支状（51.85％），约66.67％为段样分布。这说明DCIS⁃MI钙化灶较DICS具有更多恶性征象。DCIS⁃MI的超声影像可表现为导管扩张、低回声肿块或结节、结构紊乱、钙化灶等。相比于DCIS病灶，DCIS⁃MI病灶形态欠规则，肿瘤边界较模糊、伴边缘毛刺，有微小分叶，内部以低回声为主，可见微钙化，肿块周边及内部血流信号较丰富，其超声表现更类似于IDC[12]。乳腺MRI有助于区别DCIS 与 IDC。DCIS、DCSI⁃MI在 MRI上，多表现为非肿块样改变，而DCIS⁃MI较DCIS在叶段分布、不均匀强化、速升流出型这些表现中所占比例更高，簇样环形强化可能为 DCIS⁃MI特征性改变[13]。在 HUSSEIN 等[14]的一项研究中，通过比较 DCIS、DCIS⁃MI、IDC 3 组的 MRI中的表观扩展系数（ADC），发现随着浸润程度加深，ADC值逐渐下降。对于临床表现为乳头病理性溢液，而超声、钼靶均未见明显异常的患者，乳管镜有助于临床诊断。LIAN等[15]一项纳入916例病理性溢液病例的研究中，发现末端导管出血、导管壁异常改变、病灶形态等可能为乳腺癌的独立危险因素[15⁃16]。

2.3 微浸润影响因素、浸润灶特征 DCIS病灶越大，其发生微浸润、浸润的可能性越大。MAFFUZ等[17]一项研究发现，当DCIS病灶最大径在2.5～3.5 cm时其发生微浸润及浸润概率约为10％，病灶最大径在3.6～4.5 cm时该概率为 57％，在 4.5～6.0 cm 时为 71％。DCIS⁃MI常具有多个浸润灶，一项纳入414例DCIS⁃MI病例研究结果提示，235例（57％）为单浸润灶，而179例（43％）有大于或等于2个浸润灶[18]。另一项研究提示，仅36.8％的DCIS⁃MI含有单个浸润灶，而约37.3％的DCIS⁃MI含有多于 5 个浸润灶[19]。

2.4 组织学特征 DCIS⁃MI与DCIS相比，组织学分级更高，组织亚型多为粉刺型。DE MASCAREL等[7]研究中发现，组织学分级为中、高级别的比例分别为：DCIS（38.8％）、DCIS⁃MI（88.9％）。组织亚型为粉刺型的比例分别为：DCIS（14.6％）、DCIS⁃MI（41.2％）。在我国，徐明等[20]一项纳入了176例DCIS⁃MI及184例DCIS的研究得出了类似结论，其中组织学分级为中、高级比例分别为：DCIS（63.6％）、DCIS⁃MI（97.8％）。粉刺型比例分别为：DCIS（21.2％）、DCIS⁃MI（60.2％）。

2.5 活检方式 细针穿刺抽吸、空芯穿刺活检、麦默通及手术切除均为 DCIS、DCIS⁃MI常用的活检方式，DCIS⁃MI的活检方式无特异性。其中最常用的活检方式是空芯穿刺活检，然而存在低估诊断的风险。一项meta分析提示，当空芯穿刺活检为低、中级别DICS时，术后病检提示伴浸润的风险为21.1％，当穿刺为高级别DCIS时，术后病理检查提示伴浸润的风险为32.3％；使用14 G的穿刺针低估的风险较使用11 G穿刺针高，病灶直径大于2 cm者较小于2 cm者其术后伴浸润的风险高；BI⁃RADS分级为4～5级者术后伴浸润风险较分级为3级者的病灶高；首发症状为钼靶下肿块术后伴浸润风险较钼靶下钙化灶高[21]。另一项研究提示，当穿刺活检DCIS雌激素受体阴性时，术后诊断伴浸润风险增加约为60％[22]。因此，当首发症状为肿块、病灶较大、BI⁃RADS分级较高、穿刺结果提示核分级为高级别、激素受体阴性DCIS时，需警惕伴浸润的可能，需考虑行前哨淋巴结活检。

2.6 分子生物学特征及分子分型 在乳腺细胞生长、发育过程中，受雌孕激素的调节。雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）通过与乳腺细胞受体结合而起到调节作用。HER⁃2致癌基因属于上皮生长因子受体家族，并不在正常或良性乳腺病变组织中表达，具有加速细胞增殖，加快细胞周期，加强恶性行为的作用。一项纳入87 695例DCIS、8 863例DCIS⁃MI的回顾性研究结果提示，DCIS⁃MI较DCIS更多表现为ER阴性（33.1％vs.17.5％，P＜0.001），PR 阴性（44.9％vs.27.3％，P＜0.001），HER⁃2阳性（36.5％vs.32.4％，P=0.009），并认为在DCIS发生微浸润的过程中，ER阴性、PR阴性、HER⁃2过表达可能发挥着重要作用[9]。YU等[4]研究表明，DCIS组、DCIS⁃MI组、DCIS伴浸润成分组其ER阳性率分别为67.3％、50.8％、50.0％，3组比较，差异有统计学意义（P=0.001），随着浸润程度加深 ER阳性率降低。ZHANG等[23]的一项回顾性研究认为，DCIS的激素受体阳性表达率为 60％～78％，而 DCIS、DCIS⁃MI及 IDC，其ER、PR表达情况无明显差异，HER⁃2的阳性表达率在DCIS组、DCIS⁃MI组中均较 IDC 组高（64.3％vs.66.67％vs.42.5％，P＜0.001）。有研究认为，HER⁃2 表达于乳腺不典型增生进展为DCIS的过程中，而丢失于DCIS进展为IDC的过程中，这可以解释HER⁃2在DCIS、DCIS⁃MI组中的表达均高于IDC组的原因[24]。

而从分子分型角度来说，DCIS、DCIS⁃MI、IDC 3 组有所不同。在一项纳入141例DCIS⁃MI病例的回顾性研究中，luminal⁃A 型占 36.8％，luminal⁃B 型占 18.7％，HER⁃2过表达型占13.2％，基底样型占15.5％[25]。其他研究中，DCIS 中 luminal⁃A 型占 31.5％～55.1％，luminal⁃B型占 19.0％～35.6％，HER⁃2过表达型占 14.6％～28.8％，基底样型占4.1％～11.2％；而 DCIS⁃MI组中所占相应比例分别为22.6％～49.2％、19.7％～34.7％、4.1％～17.9％[4，23，25⁃26]，在 IDC 组中这一比例为 45.0％、22.5％、20.0％、12.5％[23]。这说明随着浸润程度的增加，luminal型的比例逐渐减少，HER⁃2过表达型逐渐减少，而基底样型的比例逐渐增高。

3 治疗方式

3.1 手术方式 目前，关于DCIS⁃MI的手术方式最常用的是保乳术。若DCIS⁃MI病灶符合保乳指征，首选保乳术，术后需辅以放疗。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，目前认为DCIS⁃MI行保乳术的切缘同DCIS，应大于或等于2 mm。若有保乳术禁忌，则可行改良根治术。

前哨淋巴结活检：DCIS的腋窝淋巴结转移率为0％～10％[27⁃28]，而 DCIS⁃MI 的淋 巴结转移率为 0％～25％[29]。对DCIS是否应行前哨淋巴结活检这一问题，尚有争议。理论上来说，DCIS⁃MI患者有发生腋窝淋巴结转移的风险，故应考虑行前哨淋巴结活检，然而这类患者前哨淋巴结阳性率较低。ORZALESI等[25]的一项纳入126例行前哨淋巴结活检的DCIS⁃MI病例中，18例（14.3％）发生腋窝淋巴结转移，其中10例（7.9％）为孤立肿瘤细胞转移，3例（2.4％）为微转移，5例（4％）为宏转移。另一些研究提示，淋巴血管浸润与DCIS⁃MI前哨淋巴结阳性相关[18]。一项纳入968例的meta分析提示，DCIS⁃MI发生淋巴结宏转移的比例约为3.2％，认为对于DCIS⁃MI患者是否行前哨淋巴结活检应制定个体化标准[30]。根据2011 St.Gallen国际专家组意见，若前哨淋巴结中仅见孤立肿瘤细胞或微转移，可不行腋窝淋巴结清扫，故DCIS⁃MI患者根据前哨淋巴结转移情况决定是否行腋窝淋巴结清扫。

3.2 放疗 放疗是IDC患者保乳术后常规辅助治疗。在NSABP B⁃17研究中，对比了DCIS保乳术后放疗组与不放疗组其患侧乳房肿瘤复发风险，放疗组其5年复发风险较对照组降低了约60％[31]。通过研究放疗对DCIS及IDC的疗效，目前国际上支持对行保乳术的DCIS⁃MI患者进行术后放疗，但目前暂无大型前瞻性临床研究证实对DCIS⁃MI患者保乳术后放疗疗效。

3.3 内分泌治疗、化疗、靶向治疗 根据NCCN指南，对于激素受体阳性患者，有必要接受5年的内分泌治疗[32]。NSABP B⁃24研究中，对比了行保乳术、放疗的DCIS患者口服他莫昔芬或安慰剂的乳腺癌复发风险，发现他莫昔芬组患侧乳腺癌复发风险降低了31％，健侧乳腺癌复发风险降低了53％[31]，而绝经前患者可考虑口服芳香化物酶抑制剂。根据NCCN指南，对T1mi（肿瘤直径小于或等于0.1cm）不伴淋巴结转移的乳腺癌可不行化疗，对伴腋窝淋巴结转移的DCIS⁃MI患者可行化疗。在一项纳入406例HER⁃2阳性乳腺IDC（病灶最大直径小于或等于3 cm）的临床研究中，予以患者12周紫杉醇化疗+9月曲妥珠单抗靶向治疗，3年复发率约为 2％[33]。目前对于 T1mi⁃1bN0M0、HER⁃2 阳性患者预后相关研究较少，根据NCCN指南，可考虑对激素受体阴性、HER⁃2阳性的DCIS⁃MI患者行靶向治疗（证据分级2B）。但对于激素受体阳性、HER⁃2阳性的DCIS⁃MI患者行化疗、靶向治疗，患者获益较小，可考虑仅行内分泌治疗。对于DCIS⁃MI患者的个体化治疗，是否行化疗、靶向治疗这一问题，尚待进一步临床研究。

4 预 后

DCIS⁃MI预后较DCIS差。在WANG等[9]一项纳入87 695例 DCIS、8 863例 DCIS⁃MI患者的回顾性研究中，中位随访时间为91个月，10年乳腺癌相关死亡率：DCIS 组为 1.49％，DCIS⁃MI组为 4.08％[风险比（HR）=2.771，P＜0.001）]。20 年乳腺癌相关死亡率：DCIS 组为4.00％，DCIS⁃MI组为 9.65％（HR=2.482，P＜0.001）。该研究还发现，伴微小浸润、发病年轻、黑种人、核分级高、激素受体阴性、HER⁃2阳性、伴淋巴结转移、不行手术治疗、不行放疗均为预测更高乳腺癌相关死亡率的独立变量。但在另外一项纳入108 196例DCIS及1 470例DCIS⁃MI患者研究中，DCIS组20年乳腺癌相关死亡率为3.3％，在多变量分析中，伴微小浸润并不增加患者乳腺癌相关死亡风险[34]。其他研究发现，对于DCIS⁃MI患者，微小浸润灶数目越多，出现淋巴血管浸润、腋窝淋巴结转移的风险越高[19，35]。

5 小 结

DCIS⁃MI是一种介于DCIS与IDC中间阶段的乳腺癌，其发病年龄更早，影像学表现较DCIS更倾向于IDC，组织学分级较高，组织亚型多为粉刺型。其激素受体表达、HER⁃2表达、分子分型均介于DCIS与IDC之间。治疗方面以保乳术辅以术后放疗为主，有必要行前哨淋巴结活检，激素受体阳性者可行内分泌治疗，有腋窝淋巴结转移者可行化疗，是否行靶向治疗有待进一步研究，DCIS⁃MI的预后较好。DCIS如何进展为IDC的具体发生机制仍不清楚。关于DCIS⁃MI治疗方案的制定，仍需大规模前瞻性临床研究。