主动脉夹层发病机制研究的新进展

侯杨峰 杨文玲 综述 范文静,2 屈顺林,3 审校

(1.南华大学医学院临床医学系，湖南衡阳421001；2.南华大学附属第二医院，湖南衡阳421001；3.南华大学病生教研室心血管病研究所动脉硬化学湖南省重点实验室，湖南衡阳421001)

主动脉夹层(aortic dissection，AD)发病方式有两种，分别是：(1)主动脉内膜撕裂或形成溃疡，内膜上出现破孔，血管腔内的血液进入中膜；(2)主动脉中膜内的滋养血管破裂，血管内的血液溢入中膜。通过上述两条途径形成夹层后，中膜内的血液会产生炎症反应使主动脉扩张或破裂[1]。虽然AD起病急，病情复杂多变，但多年来积累的临床资料显示，早期诊断和及早干预通常可以取得良好的预后[2]，因此，深入了解AD的发病机制，将极大地提高AD的预防及治疗效果。

1 AD概述

AD的病变特点就是血液通过主动脉内膜破孔或因中膜滋养血管破裂进入到主动脉中膜，使中膜正常结构分离，并随着血液在中膜蔓延，原发病灶沿主动脉长轴向两端逐渐扩展形成主动脉真假两腔的状态。AD的分类方法有很多，目前常用的是根据原发病灶的位置及主动脉受累的范围，分成Stanford分型和DeBakey分型。Stanford法将AD分为A、B两型，累及升主动脉的为A型，未累及升主动脉的为B型；DeBakey法则将AD共分为3型：Ⅰ型为夹层起自升主动脉累及主动脉弓或其远端；Ⅱ型仅累及升主动脉；Ⅲ型为夹层起自降主动脉，并向远端扩展，极少可见逆行累及主动脉弓。而目前较新的分类方法按内膜撕裂形式将其分为5型，即1型：经典AD；2型：血管壁内水肿(IMH)；3型：主动脉壁膨胀导致的微小AD；4型：穿透性动脉粥样硬化性溃疡(PAU)；5型：医源性或创伤性AD[3]。

目前对血管病的研究显示，AD的人群发病率约为每年6/10万，发病时的平均年龄为63岁，男性比女性更易患病[1]。目前中国每年新增AD病例约3万例，Standford A型AD患者，若未及时治疗，死亡率可达80%～90%；Standford B型AD患者发现率较低，但死亡率同样较高，为35%～50%。

2 AD的发病机制

2.1 免疫炎症机制

2.1.1 免疫细胞与AD的关系

AD发病时，主动脉壁病灶有大量巨噬细胞浸润，巨噬细胞在介导炎症反应的同时，又能释放基质金属蛋白酶(MMP)，使弹性纤维降解，导致动脉壁中层结构破坏，形成AD[4]。

研究发现，在主动脉中层变性时，病灶内常有大量T淋巴细胞浸润，且有Fas、Fas配体(FasL)的高表达。FasL在T淋巴细胞活化时介导其由于细胞毒性引起的凋亡。T淋巴细胞可能通过Fas-FasL通路使平滑肌细胞(smooth muscle cell，SMC)凋亡，使管壁变得脆弱，导致AD发生[5]。调节性T细胞的表达对AD有保护作用，它可以减少免疫细胞活化，上调白介素(IL)-10的表达，增强其抗炎作用，从而减轻血管的炎症反应，预防AD的发生及动脉瘤的形成[6]。主动脉壁淋巴细胞的浸润及炎性趋化因子的表达可随辅助性T细胞(Th)17的表达下调而减少，Th17缺乏可保护血管壁中层免受破坏，延缓AD的发展[7]。细胞毒性T细胞可直接杀死靶细胞，CD8+T细胞也可能参与AD的发病，直接通过细胞毒作用使血管的结构破坏。

中性粒细胞有着很强的吞噬和趋化作用，且是分泌MMP-2/9的主要细胞。部分研究人员发现，急性AD病灶内有趋化因子和粒细胞集落刺激因子的高表达，引起大量中性粒细胞浸润，分泌IL-6及MMP-9,促进炎症反应进程和弹性纤维降解，加快夹层的扩展和破裂[18],然而有其他研究人员发现，中性粒细胞对于AD可能并无直接作用，急性AD患者虽然外周血中中性粒细胞含量增加，但在主动脉壁中性粒细胞并无异常，由此推测外周血中的炎症现象可能由急性应激引起[4],因此，中性粒细胞对于AD的作用尚存在争议。

与中性粒细胞相反，B淋巴细胞在AD发生时不仅外周血中含量显著增加，而且主动脉壁中也有大量浸润，表明其参与了AD的炎症反应进程[4]。其具体机制尚需进一步研究。

2.1.2 免疫因子与AD的关系

IL-6可诱导单核细胞向巨噬细胞分化，还可能通过IL-6-STAT3通路介导Th17的生成，IL-6缺乏可使弹性纤维降解及Th17的表达减少，延缓AD的发生[9]。

IL-17A可介导炎症反应，促进单核细胞的趋化、黏附和迁移。由IL-6-STAT3信号通路调节的Th17/IL-17途径，可促进主动脉的炎症反应，与人主动脉瘤和AD有着直接关系[9]。

IL-1β可能通过磷酸化p38信号途径，促进巨噬细胞和SMC分泌MMP，或诱导中层细胞凋亡，破坏主动脉壁正常结构，导致AD[10]。

γ干扰素可能通过磷酸化的C-Jun氨基末端激酶信号传导通路诱导T淋巴细胞产生MMP-9，MMP-9可降解弹力蛋白，破坏主动脉壁的正常结构，使主动脉扩张及破裂[11]。此外，MMP-9的体内抑制物主要为组织金属蛋白酶抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinases-1，TIMP-1)，MMP-9与TIMP-1之间存在着功能平衡，当MMP-9含量增多时，平衡紊乱会导致细胞外基质代谢紊乱，促进AD的形成。

骨桥蛋白是一种新型细胞因子，研究人员发现AD患者的主动脉中膜及内膜骨桥蛋白低表达，提示其在AD中发挥着某种作用，深入研究发现，它可通过抑制IL-1β的作用降低MMP的表达，防止弹力蛋白被降解，促进SMC的增殖与迁移，减缓AD的形成[12]。

最新研究表明，IL-22能通过JAK2/STAT3信号通路抑制血管内皮的凋亡，对伴有急性肺损伤的AD小鼠模型有良好的保护作用[13]。

2.2 遗传因素

目前研究发现，马凡氏综合征(Marfan syndrome，MFS)、埃莱尔-当洛综合征(Ehlers-Danlos syndrome，EDS)、Loeys-Dietz综合征(LDS)及主动脉瓣二叶式畸形(BAV)等先天遗传性疾病可影响结缔组织的生长，进而使主动脉结构异常，因此，上述遗传病患者易患AD。

2.2.1 MFS与AD

MFS是一种常染色体显性遗传的结缔组织病，主要由原纤维蛋白基因家族和/或转化生长因子-β受体(transforming growth factor beta receptor，TGF-βR)基因家族突变所致，其病变主要累及骨骼、眼和心血管等组织器官系统，75%的MFS患者可发生AD。该病临床表现多样且个体差异性大，当其累及心血管系统时，危险性最高，约80%的MFS患者可有主动脉壁中层坏死、动脉中层囊性纤维局部断裂或坏死等先天性畸形，主动脉内膜因缺乏中膜支撑而易破裂[14]。

2.2.2 EDS与AD

EDS是一种少见的常染色体显性遗传病，人群发病率约0.2‰，主要累及结缔组织，Villefranche分型将其分为6个亚型，分别是：经典型、脊柱侧后凸型、血管型、活动异常增高型、关节松弛型及皮肤脆弱型，其中血管型是由编码Ⅲ型胶原的COL3A1基因杂合突变引起[15]，而Ⅲ型胶原是血管中膜的弹力层和外膜胶原层的主要成分，因此，血管型EDS患者主动脉壁会变得脆弱，从而易患AD[16]。

2.2.3 LDS与AD

LDS是一种以血管和骨骼病变为特征的常染色体显性遗传结缔组织病，是由于TGF-βR1或TGF-βR2基因突变所致，TGF-βR1和TGF-βR2基因分别定位于第9号染色体(9q22)和第3号染色体(3p22)，这两个基因的突变可增强TGF-β信号。TGF-β过度活跃虽可使弹力蛋白的生成增多，但增生的蛋白往往结构异常且功能不全，导致主动脉中层易产生黏液样坏死等病理改变[17]，而这些病理改变使LDS患者更易发生AD。

2.2.4 BAV与AD

BAV是先天性心脏病中常见的类型之一，属常染色体显性遗传病，它的发生与NOTCH1及GATA基因的突变有一定关联[18]。正常主动脉瓣由右冠状动脉瓣、左冠状动脉瓣及无冠状动脉瓣组成，而BAV患者的左右冠状动脉瓣常发生融合。此外，约有80%的BAV患者升主动脉发生扩张，这种扩张可使AD的风险增加9倍[19]。BAV促进AD的发生与主动脉原纤维蛋白的获得性缺陷、血管SMC的凋亡以及MMP的上调有关[20]。

2.3 高血压

高血压是AD发病的主要因素，有临床调查发现，50%～70%的AD患者有高血压病史，而中国有高血压病史的AD患者更是超过80%。高血压与AD的具体关系目前还不十分明确，主要的研究方向有以下三个方面：(1)组织学：在血压升高时，血管SMC可以通过自身重建来适应血压的变化，主要表现为SMC的增生或增殖。(2)血流动力学：高血压时血流作用于血管壁上的两种切应力增加。横向切应力增加会使中层SMC代偿性增生，弹力纤维增多，当血管承受的切应力超过其代偿能力时，中层结构破坏，易发生夹层；而作用于血管壁的纵向切应力增加则使主动脉易分层。(3)分子机制：各种外界因素通过改变胶原蛋白、弹力蛋白等细胞外基质的结构和功能均可导致AD的形成。各种基质降解酶如MMP-9通过含量或者活性上的改变在主动脉重塑过程中发挥着重要作用。

2.4 氧化应激

氧化应激是指机体内氧化与抗氧化作用失去平衡，大量中性粒细胞浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物，超出了机体自身的清除能力，从而损伤机体正常组织。目前认为，主动脉中膜弹性纤维结构的改变是AD发生的形态学基础[21]，而fibulin-5是调控弹性纤维合成的关键蛋白[22]，其广泛分布于血管等结缔组织，对细胞外基质的合成和降解起着重要的调控作用。研究发现，在机体的氧化应激中，活性氧能抑制fibulin-5与弹性蛋白结合，致使弹力纤维结构异常及功能紊乱，而临床资料也证明，AD患者动脉壁内fibulin-5水平明显降低。氧化应激蛋白还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶-1是NADPH氧化酶家族成员之一，它可能以类似活性氧的方式作用于fibulin-5，破坏弹性纤维合成与降解的平衡，导致AD发生[23]。

丙二醛被认为是氧化应激的标志物，有研究表明，发生AD的患者体内丙二醛的含量增多，而超氧化物歧化酶含量减少，提示AD患者体内发生了氧化应激反应[24]。

2.5 血管紧张素Ⅱ

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)主要是通过对血压、血管膜的作用来影响AD的发生。AngⅡ是引起血压升高的重要因素，而长期的血压升高会引起主动脉内膜增生、纤维化，加速细胞外基质的降解和凋亡，中膜出现撕裂。AngⅡ对血管膜有以下影响：(1)血管内膜主要成分为内皮细胞，AngⅡ可以通过诱导内皮细胞衰老使内膜变得脆弱，易于形成破口。近期有研究发现AngⅡ可能通过促进单核细胞趋化蛋白-1在血管内皮细胞的表达，诱导血管内皮细胞凋亡[25]；AngⅡ还可以刺激血管内皮细胞分泌内皮素，内皮素可以活化单核细胞核因子κB，参与调控SMC的增殖，并能诱发动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)，而AS也是AD形成的重要原因。(2)血管中膜主要由血管SMC和弹力纤维组成，研究表明，AngⅡ可激活SMC表面受体，加强TGF-β信号转导，分泌大量MMP-9使弹性纤维降解，进而形成AD[26]。(3)血管外膜在血管壁功能中起着非常关键的调节作用。AngⅡ可以诱导血管外膜纤维母细胞分泌IL-6等炎性介质，可能通过引起血管的炎症反应，导致夹层的形成。

2.6 AS

AS是一种常见的血管病，其病变过程为先是脂质和复合糖类积累导致内膜增厚，然后深部成分崩解、坏死形成粥样物质，使动脉壁增厚变硬以及血管腔变得狭窄。研究表明，AS与AD的发生密切相关，主要有以下几个方面：(1)病理生理学：随着AS的发展，血管内膜增厚，粥样斑块形成，最后动脉壁变得僵硬，动脉中膜内的滋养血管堵塞形成夹层动脉瘤，其破裂可导致AD。另外，AS逐步发展会破坏动脉壁的正常结构，使弹力纤维和SMC变性、断裂以及凋亡，形成薄弱区易被血流冲破，使血液进入中层，形成AD。(2)分子生物学：AS病灶内存在大量氧化型低密度脂蛋白，可诱导促炎性细胞因子的表达[27]，进而诱导白细胞穿越血管壁向血管炎症部位游走、聚集，促进AD的形成和发展[28]。(3)影像学：AD与AS常伴随出现，在AD的影像学诊断中，伴有明显的粥样斑块和/或钙化的AD患者占59.6%。IMH被认为是AD的前期改变，而出现IMH的内膜常并发AS性改变，如PAU等，PAU常见于AS进展期，由AS斑块破溃脱落所形成，常累及动脉中层弹性纤维组织[29]。正因如此，临床上可将粥样斑块或其钙化灶作为诊断AD的一个客观依据。

3 展望

随着AD发病率在中国逐年升高，给临床工作者带来的挑战及给患者带来的危害也越来越大。AD的发病与多种机制密切相关，是多个因素共同作用的结果，但相反的，人们也可以通过多方面的途径来减少AD的发生。随着研究的深入，研究人员已探究出AD发病的部分原因，但还有许多未知的机制亟待探索。致病因素的阐明和发病机制的探索，不仅能为AD提供有效、可靠的防治依据，例如及早治疗高血压、AS等前期疾病；还能提供新的诊断思路和药物治疗新靶点，例如通过免疫学检测手段来辅助AD的诊断，从而改善临床上经常漏诊的问题[30]，以及从氧化应激和免疫炎症的角度对AD进行治疗。对AD发病机制的探索有望能使医务工作者从源头上防治AD。