急性呼吸窘迫综合征药物治疗研究进展*

卢 玲综述，王导新审校（重庆医科大学附属第二医院呼吸内科，重庆400010）

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种死亡率极高、以气体交换严重损害为特征的临床综合征。其特点主要为急性低氧血症伴无法用心力衰竭解释的影像学双肺浸润[1]；其主要病理生理特点为肺内或肺外的炎症导致肺内炎症细胞浸润，影响支气管上皮、肺泡及血管内皮细胞，从而导致细胞通透性增加，含蛋白的水肿液累积于肺泡腔，导致气体交换障碍。据一项覆盖50个国家重症监护病房（ICU）的研究报道，轻度ARDS住院患者死亡率约为34.9%，中度为40.3%，而重度高达46.1%，并且经过多年的研究仍无确切、有效的治疗方法[2]。所以，治疗ARDS一直是呼吸及危重症学科的研究热点。本文就ARDS药物治疗研究现状做一综述。

1 神经肌肉阻滞剂

大部分ARDS患者需要进行呼吸机辅助通气，常用小潮气量、低呼气末正压（PEEP）的保护性通气策略。而不恰当的机械通气会导致呼吸机相关性肺损伤，从而加重患者的病情[3]。神经肌肉阻滞剂的应用则可减小气道压力，改善肺顺应性，从而增进患者人机同步[4]。在一项随机对照研究中，机械通气48 h内应用神经肌肉阻滞剂提高了中度ARDS患者28、90 d生存率[5]，但其具体机制尚不明确。一项荟萃分析显示，短程使用神经肌肉阻滞剂可降低住院死亡率，并且降低气压伤发生率，但神经肌肉阻滞剂的使用并不能缩短ARDS存活患者的机械通气时间[6]。

2 β受体激动剂

富含蛋白的水肿液聚集于肺泡腔是ARDS的一大特征，其不仅影响气体交换的同时还影响呼吸机治疗的成败，并且能有效清除肺泡腔水肿液将促进肺换气，改善血氧合度，有助于降低ARDS死亡率[7]。在一项小型单中心、双盲研究中发现，吸入β受体激动剂能显著减轻ARDS患者肺水肿程度[8]。但随后的进一步研究并未发现，使用β受体激动剂能使ARDS患者受益，甚至吸入β受体激动剂增加了ARDS患者28 d死亡率[9]。另一项随机对照临床研究显示，吸入β受体激动剂并不影响死亡率，但也并不能减少机械通气时间[10]。英国一项研究发现，预先使用β受体激动剂并不能降低食管手术患者ARDS发生率，也不能改善术后ARDS患者的预后[11]。

3 他汀类

他汀类药物是一类3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，具有广泛的生理效应，不仅可调节胆固醇，还具有一定抗炎效应，如降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎性细胞因子水平。一项随机双盲的临床前对照研究显示，辛伐他汀在吸入脂多糖（LPS）的健康志愿者中表现出多种抗炎效果[12]。但在随后的大型随机对照临床研究中，他汀类药物并未表现出对ARDS的保护效应，不仅不能减少ARDS死亡率和呼吸机通气时间，甚至还有可能增加肝肾功能负荷[13-16]。

4 糖皮质激素

众所周知，糖皮质激素具有强大的抗炎效应。中、低剂量的糖皮质激素可上调抗炎基因的转录并抑制炎症因子表达，发挥抗炎作用[17]。虽然早期一项研究结果显示，低剂量应用糖皮质激素可增加糖皮质激素无反应，ARDS患者生存时间并减少机械通气时间[18]，并且甲泼尼龙可降低ARDS患者肺损伤评分及呼吸机通气时间和ICU死亡率[19]。虽然早期的一项荟萃分析认为，低剂量糖皮质激素[＜2 mg/（kg·d）]能降低ARDS患者死亡率[20]。但近期一项随机对照试验（RCT）的二次分析认为，糖皮质激素不仅不能降低ARDS死亡率，糖皮质激素使用组死亡率还更高[21]，并且高剂量的糖皮质激素并不能降低高危患者ARDS的发生率[22-23]，而中等剂量的糖皮质激素干预也不能改善ARDS预后，甚至增高死亡率[24]。

5 抗凝药物

在正常情况下，人体的凝血和抗凝系统处于平衡状态。局部炎性反应或全身性炎症反应时，免疫细胞释放炎症介质，损伤内皮细胞，激活组织因子，打破以抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）和蛋白C系统维持的动态平衡，从而启动凝血形成微血栓[25]，甚至发生多器官功能衰竭综合征（MODS）。在呼吸系统中，微血栓的形成则介导了ARDS时氧合指数降低。然而，有随机对照研究显示，补充ATⅢ或活化的蛋白C（APC）并不能减少ARDS患者机械通气时间和死亡率[26-28]。而另一项研究显示，雾化吸入肝素虽然不能改善氧合指数，但可减少存活患者的机械通气时间[29]，但是否能改善预后仍需进一步研究。

6 抗血小板药物

在ARDS发生、发展阶段，血小板也参与了肺血管微血栓的形成，并且活化的血小板会募集炎症细胞，进一步加重肺血管损伤。在动物实验中发现，阿司匹林可减轻肺血管血小板聚集，提高ARDS小鼠生存率[30]。一项临床研究发现，阿司匹林并不能降低ARDS发生率，对呼吸机通气时间也无影响，同时也并不能降低ARDS患者28 d和1年死亡率，但也无明显出血等相关不良反应[31]。一项健康志愿者ARDS模型显示，阿司匹林能减轻LPS所致的肺部中性粒细胞聚集，并减少肺部炎症因子的表达[32]。而抗血小板药物是否能减少ARDS机械通气时间、能否改善ARDS预后仍需进一步临床研究。

7 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）

ACEI是经典的抗高血压药物，而肾素-血管紧张素系统（RAS）在ARDS的发病机制中起重要作用。血管紧张素转换酶可将血管紧张素1转换为血管紧张素2，从而增加血管渗透性[33]。在一项临床研究中，ACEI降低了急性呼吸衰竭患者的死亡率[34]，而对于ARDS是否有治疗作用，还需进一步临床研究证实。但值得一提的是，血管紧张素-（1～7）的早期干预在动物实验中表现出了对抗ARDS的作用[35]。

8 表面活性剂

大量肺泡塌陷是ARDS低氧血症的原因之一，而表面活性剂对肺泡正常功能状态起重要作用。从理论上来讲，补充表面活性物质增强肺顺应性，从而改善呼吸功能。一项大型临床研究显示，应用重组表面APC可明显改善ARDS患者氧合，却不能降低死亡率[36]。但一项研究发现，表面活性剂不仅不能增加ARDS生存率，甚至还增加了不良结局的风险[37]。同样，近期一项研究显示，表面活性剂并不能减少ARDS患者住院时间和氧合，并且也不能降低死亡率，增加了缺氧风险[38]。

9 角化细胞生长因子（KGF）

KGF是成纤维细胞分泌的一类表皮生长因子，其不仅具有促进Ⅱ型肺泡上皮细胞增殖的功能，还能降低内皮细胞渗透性并减轻肺泡水肿[39]。在一项健康志愿者吸入LPS的研究中，吸入KGF可增加肺泡灌洗液中肺表面活性蛋白D、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），和C反应蛋白，提示KGF可在人类ARDS中促进Ⅱ型肺泡上皮细胞增殖，并具有抗炎和促进组织修复的功能[40]，一度成为治疗ARDS的潜在药物。但最近一项RCT研究发现，KGF虽然减少了ARDS患者机械通气时间，却增加了28 d死亡率[41]。

10 中性粒细胞弹性酶抑制剂

中性粒细胞弹性蛋白酶是由炎症细胞分泌的一种蛋白酶，在ARDS中可使促进中性粒细胞渗出，并且释放IL-8、TNF-α等炎性细胞因子，同时还能破坏细胞基质并诱导细胞凋亡。有研究发现，中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、西维来司可降低ARDS患者机械通气时间，增加呼吸机撤机概率，并提高180 d生存率[42]。但一项荟萃分析显示，西维来司并不能改善ARDS患者28～30 d死亡率，同时对机械通气时间并无明显影响[43]。

11 小结与展望

ARDS病因复杂，休克、创伤、感染、误吸、尿毒症、糖尿病等各种原因都能最终导致ARDS，且主要的生理改变都是肺泡-毛细血管的急性损伤。目前，已确认肺损伤是系统性炎性反应综合征的结果。因此，目前的病因学研究较多集中在炎症-肺损伤，也取得了较多的研究成果，但肺损伤的机制还未得到非常确切的认识。在治疗上，经过多年的不断研究，ARDS的治疗方式得到了极大的拓展，从药物基本治疗如抗感染治疗，维持水、电解质平衡及能量代谢等一系列支持治疗，到小潮气量、低PEEP的保护性机械通气，再到体外膜肺氧合（ECMO）技术。目前，一方面，针对ARDS的治疗主要依赖于机械通气，认为只有使用小潮气量（≤6 mL/kg）通气、足够的呼气末正压及限制气道平台压小于或等于30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）以提高患者生存率。另一方面，非机械通气治疗的手段也在不断增多，然而各种药物的疗效并未得到完全肯定。总之，ARDS治疗手段上有了更多的选择，但迄今为止，ARDS的死亡率并未明显改变，仍需要采取发现、早干预的处理模式。

目前，针对ARDS非机械通气治疗的研究也从未停止，如抗细胞因子疗法（IL-6、IL-10）、诱导热休克治疗、间充质干细胞治疗和基因治疗。关于药物研究，如罗格列酮、乌司他丁及芦丁、黄芪、参附、葛根素等中医药均对ARDS有一定疗效。但多年来仍没有具体有效的ARDS药物，机械通气依旧是治疗的基础，机械通气本身有可能造成进一步的肺损伤，因此，针对ARDS的治疗研究仍然任重而道远。

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