人乳头瘤病毒相关口咽癌的预防及治疗进展

蒋 倩综述，谭明凤，谭建苹，张福军审校（重庆医科大学附属第一医院口腔颌面外科，重庆400016）

口咽癌（OPC）属于头颈部恶性肿瘤之一，其中最常见的为口咽鳞状细胞癌（OPSCC），在解剖学上包括舌根、扁桃体、咽后壁和软腭[1]。研究表明，除吸烟与饮酒外，人乳头瘤病毒（HPV）感染是引起OPC的另一危险因素[2]。经美国食品药品监督管理局（FDA）确认的高危HPV（HR⁃HPV）有 HPV 16、18、31、33。HPV 感染中，HR⁃HPV 16感染率最高，其次为HPV 18。HPV阳性口咽癌的发病率持续稳步上升，据估计，在美国和西欧，已有70%～80%的OPC归因于HPV感染[3]。本文主要根据HPV阳性OPC的生物学特性来讨论OPC的预防及治疗进展。

1 HPV感染致OPC癌变机制

HPV是一种特异性感染人皮肤和黏膜的双链闭合环状DNA病毒[4]。在复制期间，HPV合成6种早期蛋白（E1、E2、E4、E5、E6、E7）和 2 种晚期衣壳蛋白（L1 和L2）[4]。HR⁃HPV的致癌性主要归因于HPV致癌蛋白E6和E7的永生化和转化特性，其在致癌进程的所有阶段被选择性地保留和表达。E6和E7具有多种功能，其中最显著的是分别失活肿瘤抑制蛋白（p53）和成视网膜细胞瘤蛋白（pRb），导致细胞周期失控和 DNA 损伤[5⁃6]。E6作用是通过募集E6相关蛋白（一种泛素连接酶）来促进基因组的不稳定性，从而引发p53降解[7]。另外，E6干扰宿主细胞在HPV感染时释放生长抑制性细胞因子如肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α）。TNF⁃α 通过 TNF 受体 1（TNFR1），Fas细胞表面死亡受体（FAS）和TNF相关的细胞凋亡诱导配体（TRAIL）受体激活外在的细胞凋亡途径。E6通过与TNFR1结合来消除TNF⁃α的凋亡作用，抑制凋亡信号的后续转导[8]。E6还可以通过与促凋B淋巴细胞瘤⁃2基因（Bcl2）成员BAK和BAX相互作用来破坏线粒体凋亡途径，并诱导凋亡抑制蛋白（IAPs）和生存素的表达[9]。E7降解pRb，导致细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/多种肿瘤抑制因子1（p16INK4A）蛋白水平的增加，p16INK4A是正常细胞中的肿瘤抑制剂，其可以用作HPV相关病变和癌症的生物标志物[10]。

与免疫逃逸相关的主要病毒蛋白是E5、E6和E7。E5通过与人类白细胞抗原⁃Ⅰ（HLA⁃Ⅰ）重链相互作用，在抑制先天性免疫应答中发挥作用，导致细胞表面HLA⁃I减少[11]。E6抑制作为导致细胞免疫应答的许多过程中涉及的关键信号通路的信号转导与转录激活子⁃Ⅰ（STAT⁃1）途径。目前已经表明E7的表达降低了HLA⁃Ⅰ及与抗原加工相关的转运蛋白（TAP）的表达[12]。病毒的早期基因使用多种机制优先改变感染的上皮细胞，作为防止免疫检测和抗病毒T细胞识别的手段[13]。口咽部淋巴组织隐窝可能有利于持续的HPV感染，其通过允许肿瘤以其强烈的淋巴上皮表达细胞程序性死亡配体1（PD⁃L1）来逃避免疫监视以抑制对HPV的T细胞应答[14]。在长时间HPV感染、多种机制共同作用下，发生癌变。

2 HPV阳性OPC的筛查及诊断

目前，临床上对于诊断HPV阳性OPC的最佳方法尚未达成共识。有各种不同的方法来辅助诊断，包括利用肿瘤活检标本，使用免疫组织化学（IHC）检测p16蛋白表达，使用聚合酶链式反应（PCR）检测HPV相关遗传物质及使用原位杂交（ISH）。此外，还有利用血清中HPV特异性IgG的检测及利用口腔液作为用于检测HR⁃HPV及其他预后标记物的无创检测。使用细胞学刷子来收集口咽细胞样本的“巴氏检测等同物”，仅在有可见损伤存在的情况下有用，对没有可见损伤或临床疾病的人群作用较小[15]。

3 HPV预防性疫苗与HPV阳性口咽癌

在不吸烟、饮酒的年轻人中，HPV相关的OPSCC在过去10年中显著增加[16]。由此反映出，作为致病因素的口腔HPV感染日益普遍，这可能是由于性行为模式改变（更开放及多元化）所致[17]。由于几乎所有OPSCC比例上升都可归因于HPV感染，所以，预防接种HPV的一级预防可以有效降低HPV相关癌症的发生率[18]。

目前，有3种预防性疫苗被美国FDA批准上市：第1种为Cervarix，由葛兰素史克公司研发，是预防HPV 16和18型感染的二价疫苗；第2种为Gardasil，由默克公司研发，是四价疫苗，靶向预防HPV亚型6、11、16和 18；第 3种为 9价疫苗 Gardasil⁃9，由默克公司研发，预防 HPV 亚型 6、11、16、18、31、33、45、52 和 58。所有3种疫苗都可以在6个月内行3次肌内给药，但Gardasil⁃9最近被FDA批准用于二次给药方案。欧洲15岁以下的个人可能接受2剂HPV疫苗。这3种疫苗均有预防HPV16、18感染的作用，具有潜在的用以预防日益普遍的HPV相关OPC的重要意义。这些非感染性疫苗蛋白质由L1病毒体蛋白的多个五聚体亚基组成，其自组装成病毒样颗粒（VLP），诱导产生高水平的中和保护性抗体[19]。能够自组装成VLP的主要衣壳蛋白HPV L1是产生针对VLP蛋白31的中和抗体的HPV疫苗的基础。由于口咽HPV感染主要与性行为相关，疫苗降低生殖器HPV感染的流行率可能间接降低经口交HPV感染的发生率，而不依赖于疫苗对口咽HPV感染的潜在直接作用。

2012年美国儿科学会发布新的HPV疫苗指南，推荐男孩和女孩达到11～12岁时均接种HPV疫苗[20]。虽然对男孩接种疫苗目前还有争议，但男孩接种疫苗，可减少男男性行为者（MSM）的HPV传播链，可以通过增强群体免疫力降低女性感染的风险。

迄今为止，只有一项研究评估了HPV疫苗对口咽HPV感染的作用[21]。5000多名哥斯达黎加年轻女性参与该项研究，实验组接种疫苗Cervarix约4年后，检测实验组和对照组口腔脱落细胞HPV DNA，发现2组中各有1人和15人感染了HPV16和（或）18，即Cervarix预防口腔HPV感染有效率达93.3%[21]。此外，通过有效降低肛门生殖器HPV的发生和传播，疫苗还间接降低口腔HPV的发病率和性传播HPV感染率，从而降低HPV阳性OPC的发生率[21]。然而，考虑接触疾病的潜伏期（大约30年），HPV阳性OPC的发病率直到2060年才会开始下降[22]。

除以上疫苗，生物活性化合物已经显示出抗病毒潜力。例如，角叉菜胶（一种海藻提取物和性润滑剂中的胶凝剂）能够预防细胞和小鼠模型中的HPV感染[23]。若要用于临床，还需要在人体试验中作进一步研究。

目前可用的预防性疫苗对清除已经获得的感染无用。目前正在研究开发治疗性HPV疫苗，通过产生针对HPV感染细胞的细胞免疫来消除先前存在的病变和感染。目前没有治疗性疫苗获得执照。旨在诱导现有HPV相关病变消退的治疗性疫苗正在开发中[24]。

4 手术及免疫治疗

尽管HPV阳性OPC的预后较HPV阴性好，但不管HPV或p16蛋白是否阳性，目前OPC的治疗是相同的，均是根据OPC的分期、部位及患者年龄、手术适应证、个人意愿所决定。早期OPC患者可以接受初期手术和（或）明确的放疗[14]。然而，OPC患者常常伴有晚期疾病，需要多种形式综合治疗，包括以顺铂为主的放、化疗或手术，然后辅助放疗和化疗或者不化疗[22]。手术通常需要行癌灶扩大切除术+颈淋巴清扫术，这种手术将导致术区明显畸形、肌肉缺损及咽喉部组织缺损，严重影响患者语音、吞咽及气道功能，大大降低了患者生活质量。目前正在进行许多方面的研究，如微创手术、免疫治疗，来提高HPV相关OPC的治疗效果，降低复发率、减少并发症，最终提高患者治疗后生活质量。

微创手术旨在降低传统开放性手术的并发症，同时不影响肿瘤的预后。目前，口腔激光显微手术（TLM）和经口机器人手术（TORS）是用于OPC的主要经口腔内窥镜微创手术（TES）的方法[25]。双目显微镜和手术激光的技术进步使精确的组织切割成为可能。TLM的潜在缺点包括视线受影响，需要专门的设备（包括激光输送装置），学习及使用难度较高（只用一只手握住仪器而另一只手操纵激光器），允许切割的组织小[25]。TORS较TLM在临床上有更多优势。达芬奇机器人（CA）不受TLM中的视线问题和单手操作的限制，并且允许对大的口咽肿瘤进行整块切除。WEINSTEIN等[26]参与的一项关于TORS的多中心研究提示，与开放性手术和其他口腔手术方法相比，TORS显示出相当优越的肿瘤学和功能学结果。2009年，根据上述多中心试验的数据，FDA批准使用达芬奇机器人进行限于良性和恶性T1和T2病变的口腔手术。TORS的缺点包括机器人系统成本昂贵，机器人在多个外科专业中共享后勤服务，以及医生需要专门的培训和认证要求[25]。目前，多种研究均开展，以改善TLM和TORS的缺点，使其能更好地运用到OPC的治疗中。

最近，靶向治疗已经开始取代以往的细胞毒性化疗。西妥昔单抗是一种表皮生长因子受体抑制剂，与单纯放疗相比，其联合应用时局部肿瘤控制率和总生存期均明显提高（特别是在p16阳性和HPV ISH阳性亚组中），且2组应用时的毒性相似[27]。目前正在进行大规模的西妥昔单抗联合放疗与顺铂联合放化疗治疗p16阳性的OPC患者的3期试验[1]。

Toll样受体（TLRs）可识别多种病原相关分子模式（PAMP），同时可以激活抗原提呈细胞（APCs），引起机体的免疫应答和炎性反应[28]。因此，TLRs是连接天然免疫与特异性免疫的重要桥梁[29]。TLRs激动剂虽尚未在OPC上进行临床试验，但TLRs类药物可能在HPV+OPC中具有相似的功效，是未来的研究方向。

全身性细胞因子疗法有临床疗效，但已证实过度长期给药是有害的。宫颈癌和OPSCC治疗中使用的最常见的细胞因子是白细胞介素⁃2（IL⁃2）、IL⁃12、粒细胞⁃巨噬细胞集落刺激因子（GM⁃CSF）和干扰素⁃α（IFN⁃α）。由于毒性作用于全身，局部给药身体似乎能更好地耐受[30]。IL⁃12可能会提高西妥昔单抗引发自然杀伤细胞（NK）抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）的疗效。IL⁃12与西妥昔单抗联合治疗似乎通过增加IFN⁃γ的产生来增强ADCC[31]。新辅助治疗Ⅱ期临床试验中，27例头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）Ⅱ～Ⅳ期患者接受最小剂量的急性毒性治疗，36个月时总生存率为69%，高淋巴细胞浸润似乎与总体生存率改善相关[32]。

免疫疗法可通过活的病毒载体递送，其通常作为溶瘤病毒或表达HPV16特异性癌蛋白的病毒载体。在Ⅰ/Ⅱ期试验中，通过瘤内单纯疱疹病毒（HSV）/GM⁃CSF表达构建物注射给予SCCHN溶瘤病毒治疗。在17例晚期SCCHN患者中，溶瘤HSV/GM⁃CSF联合化疗和放疗及治疗后颈清扫，结果显示，中位随访29个月时疾病特异性生存率为82.4%，无剂量限制性毒性[33]。但病毒及细菌等活载体容易诱导机体产生中和抗体，需要进一步研究。

高表达SCCHN特异性抗原如MAGE⁃A3或HPV 16衍生的肽是便利的免疫治疗靶点。在最近的小鼠转基因人源化组织相容性A2抗原（HLA⁃A2）免疫系统模型中，用宫颈癌细胞使动物致病，用HPV16 E7 C末端连接到法氏囊病VLP后，一次剂量后肿瘤完全消除[34]。总体而言，蛋白质和肽疫苗接种策略已被证明在概念和临床试验中都是可行的。蛋白疫苗仍然是一个强大和灵活的工具，因为其可以制作呈现全方位的、可用的病毒表位。

肿瘤细胞疫苗理论上应该与基因修饰，例如细胞因子表达结合，并且可任意地与常规疗法一起施用。一项捷克研究使用了TC⁃1（非转移性）和MK16（转移性）HPV16相关的鼠肿瘤模型。将体外肿瘤细胞用基因修饰后产生IL⁃12，这被用作与吉西他滨组合肿瘤细胞疫苗。与单独治疗相比，这种联合治疗组在2种肿瘤类型中都具有最大的肿瘤细胞杀灭作用[35]。这种方法一般适用于包括HPV16相关肿瘤的许多肿瘤类型。与其他细胞疫苗一样，因在大规模生产和提纯方面存在困难，这种方法尚未被广泛研究应用[29]。

正在研究的治疗性细菌载体中，单核细胞增生李斯特菌获得很大关注。李斯特菌的主要益处在于其能够感染细胞胞质中的APCs，从而允许Ⅰ/Ⅱ类主要组织相容性复合体（MHC）呈递[29]。

单克隆抗体治疗仍然是各种癌症类型的主要免疫治疗，在头颈癌方面尤其如此。对于SCCHN，单克隆抗体疗法从西妥昔单抗的批准使用开始。体外数据表明，西妥昔单抗激活的NK细胞促进树突状细胞（DC）成熟和CD8+T细胞启动，导致Th1抗肿瘤反应[36]。2006年Bonner试验中一项非计划小组分析表明，放疗联合西妥昔单抗治疗比单独放疗更有益，特别是年轻的非吸烟的 OPC 患者[37]。T 细胞抑制性受体（PD⁃1）和 PD⁃1的配体（PD⁃L1）相互作用介导免疫抑制和肿瘤进展。在HPV+SCCHN肿瘤标本中有大量免疫细胞浸润，肿瘤细胞及位于淋巴细胞前端的CD68+肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上均有PD⁃L1的表达。PD⁃1在CD8+TIL上高度表达[38]。这可能指向一个新的治疗靶点，可能与HPV+OPSCC特异性的其他免疫治疗相结合[39]。

5 小 结

尽管HPV疫苗已广泛应用，因HPV有较长潜伏期（30年），HPV阳性OPC发病率仍呈上升趋势。可在现有3种疫苗基础上研发更有效力的HPV疫苗以降低感染率，生物活性化合物如角叉菜胶已经显示出抗病毒潜力，可行进一步临床研究。目前，可接种的预防性疫苗无法去除已经获得的感染。对于已感染为HPV阳性OPC的机体，可行手术、放化疗或联合治疗，目前研究方向主要是以最小创伤、最低毒性的治疗来获得更好的手术效果及术后生活质量。

免疫治疗是一种具有吸引力的治疗选择，目前已有许多研究，包括免疫调节剂、细胞因子、活的病毒载体、非病毒HPV肽和蛋白质疫苗、DNA疫苗、肿瘤细胞疫苗、DC疫苗、治疗性细菌载体、T细胞治疗及单克隆抗体治疗等，这些疫苗均存在一些缺点，如活的病毒及细菌载体易诱导机体产生中和抗体，且存在疫苗纯度不高，大规模生产困难的问题，目前大多仍在研究阶段。

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