获得性神经性肌强直的诊治进展

项慧芳综述，吴秀书审校（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016）

获得性神经性肌强直（aNMT）是一种罕见的疾病，以周围神经来源的自发和持续性肌纤维活动为特征[1⁃2]。DENNY⁃BROWN 最先以“波动性颤搐”描述该病的临床特征，1961年ISAACS报道该类疾病除肌肉症状外还有多种自主神经系统症状。随后，TAHMOUSH用“cramp⁃fasciculation syndrome”来描述这一类患者的肌肉痉挛、疼痛等表现，并指出卡马西平可缓解症状，MARTENS和ZSCHOCKE引进术语“neuromyotonia”描述该类患者突出的临床及电生理特点。尽管早期对该类疾病已有一定的认识，但目前临床上对该病的特点仍存在许多疑问，如最近的研究发现，aNMT患者的一系列临床表现没有中枢神经系统的参与[2]，却仍可以合并中枢神经系统症状[3⁃5]；aNMT与自身免疫疾病密切相关，早期血清学研究报道，aNMT患者存在电压门控钾通道抗体（VGKC 抗体）[1，6]，最新研究表明，合并胸腺瘤时，患者可能有Netrin⁃1受体抗体[7]。目前普遍认为aN⁃MT病变起源于周围神经，但临床病例仍有较多患者存在肌酸激酶（CK）增高[1，8]。aNMT 的诊治还在不断探索中，需要对该病有更新的认识，为此，作者对aNMT的诊治进展做一综述。

1 病因与发病机制

aNMT的发病机制目前尚不完全清楚。根据病因不同，分为自身免疫相关性、肿瘤相关性、放射损伤性及其他原因所致等。

1.1 自身免疫相关性 aNMT与多种自身免疫性疾病关系密切，提示自身免疫性因素参与了aNMT的发生发展[9]，其中最常见的免疫相关性疾病为重症肌无力（MG）[10⁃11]，约 20% 的 aNMT 患者合并有 MG[8]，其他较少见的疾病包括艾迪生病、白癜风、桥本甲状腺炎、维生素B12缺乏、类风湿性关节炎、吉兰⁃巴雷综合征、系统性红斑狼疮、淀粉样变性、系统性硬化症、银屑病、多发性关节炎、皮肤血管炎[4⁃5]。目前普遍认为，VGKC 功能障碍参与了这些自身免疫相关性的疾病病理生理学机制[3]。VGKC主要是控制神经元细胞膜电流，从而影响神经细胞动作电位产生，最终引起肌肉收缩。生理情况下，VG⁃KC是由多个基因编码表达在细胞内或细胞外的多种功能蛋白质组成的复合物，主要包括kv1、kv2、kv3、kv4等亚基。研究表明，aNMT患者中VGKC抗体阳性率可达50%[1]，且主要是针对钾通道的kv1亚基，在人类至少有数种相应的膜蛋白[3]。早期研究表明，抗体可能直接作用于VGKC本身，随后研究表明，VGKC抗体主要是针对组成kv1亚基的不同功能蛋白质成分，如LGI1、CASPR2、contacin⁃2 等蛋白质成分[3]，因此，将此抗体称为VGKC蛋白质复合物抗体。当然，VGKC抗体的出现除了自身免疫性疾病的参与，编码VGKC的基因突变也可导致其抗体产生而最终发病[11]。但仍然有许多aN⁃MT患者的VGKC抗体阴性，对于这一部分患者的具体发病机制目前尚不清楚，可能存在其他抗体，如最近的一项研究指出，合并MG的胸腺瘤相关的aNMT患者血清样本中存在Netrin⁃1受体抗体[7]。而且该研究指出，aNMT伴或不伴 MG，存在 Netrin⁃1受体抗体或CASPR2抗体时均提示胸腺瘤可能[7]，也有其他研究的实验结果表明还可能存在其他更多的抗体[12]。研究报道，aNMT患者经过静脉注射免疫球蛋白及血浆置换、激素、细胞毒性药物等免疫调节治疗后，症状可明显改善，这进一步说明了免疫介导的抗原抗体反应在aNMT发病中的重要作用[8]。

1.2 肿瘤相关性 有研究发现，aNMT与一些肿瘤密切相关，最常见的肿瘤为胸腺瘤，其次为肺癌[8，11]，大量病例报告提示这一现象。总结几篇病例研究发现，165例临床考虑aNMT的患者中，胸腺瘤29例，肺癌10例，包括小细胞肺癌及肺腺癌，甲状腺癌 1 例[1，4，8]。其他研究报道的少见肿瘤，如霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤、膀胱癌、卵巢癌[11]。研究报道神经节细胞瘤与儿童患者aNMT发病有关联[13]。对于肿瘤与aNMT发病之间的关系，其中的病理生理机制可能是由于肿瘤抗原与神经细胞的 VGKC 产生交叉反应所致[6，11]。如 HART 等[1]指出aNMT合并胸腺瘤患者中，80%VGKC抗体阳性。研究者还发现，胸腺瘤术后的MG患者出现aNMT临床表现时，提示胸腺瘤复发[10]，这可能提示自身免疫性疾病与肿瘤在aNMT发病中存在相互促进作用。

1.3 其他原因 研究报道一些药物及毒物的暴露史，如某些钾通道阻滞剂4⁃氨基吡啶和3，4⁃二氨基吡啶[14]，还有青霉胺、奥沙利铂、响尾蛇毒素等，以及电击伤也可以导致全身性神经性肌强直的发病，还有感染如葡萄球菌、人乳头状病毒等非免疫因素介导的情况[15]，可能是这些因素导致周围神经损伤后引发aN⁃MT，但其中具体发病机制目前仍不明确[1，5]。也有研究表明，基因缺陷可能导致该病的发生，但是不同于目前已知的基因突变，以上提示可能存在非典型的神经性肌强直发病机制[16]。

2 临床表现

aNMT患者发病年龄多在40多岁，男性多见[4，12]，平均潜伏期为3～4年[1]，以肌肉症状为主，可合并自主神经系统症状及中枢神经系统症状。

2.1 肌肉症状 （1）肌肉颤搐：为该病最为常见的表现[4]，四肢肌肉均可受累，以下肢多见且症状较重[8]，部分患者可累及躯干肌、面肌和舌肌，极少数情况下咽喉肌也有受累，表现为呼吸困难、构音障碍、吞咽困难[12]，主要表现形式为受累肌肉出现肉眼可见的波动性起伏或蠕动及肌肉跳动[8，12]，少数患者肌肉活动仅能触及，但针肌电图显示连续运动单位活动。静息状态、睡眠中及麻醉时肌肉颤搐不消失[5]。（2）肌肉痉挛及疼痛：受累肌肉可出现痛性肌痉挛，也是aNMT患者的常见症状[4]，有时作为患者的首发症状出现，且刻板样反复发作[16]，在主动运动、电刺激或寒冷时加重[4]，极少数患者可出现眼外肌痉挛，表现为发作性复视[17]。（3）假性肌强直：即患者肌肉随意收缩运动后出现肌肉松弛缓慢的一种现象，多累及上肢[1]，约1/3的患者表现出这种现象，如紧握的拳头不能立即松开，也可以发生在眼睛和下颌闭合时，可能作为极少数患者的首发症状[5]。（4）肌肉僵硬：可累及全身多处肌肉，表现为四肢活动不灵活[5]，可为痛性痉挛后出现[16]，患者可能因为肌肉僵硬而采取异常的姿势，还可伴明显的局部肌肉的异常表现，特别是持续无痛性手指弯曲[18]，肌肉僵硬可出现在呼吸肌，导致呼吸衰竭，出现在下肢，导致不能以脚后跟站立，多与肌肉松弛障碍有关，休息后可缓解，有时肌肉僵硬感可以通过重复锻炼改善[5]。（5）肌无力和腱反射减低：肌无力在未合并MG时仍可出现[19]，肌无力在aNMT患者中并不常见[12]，主要为远端肌无力的表现，患者日常生活能力轻度受限，如爬楼梯、抬手臂、写字等易疲劳，越努力症状越重，可能与持续性肌肉活动后肌肉疲劳有关[5，19]，个别患者腱反射可能减弱[4]。（6）肌肉肥大：被认为是由于肌肉的持续活动所引起，在慢性aNMT患者中可能更常见，小腿肌肉肥大较常见，也可以见于前臂和手部肌肉。肌肉肥大的程度似乎与肌群过度活动的严重程度相关[5]，但也有研究指出肌肉肥大与疾病持续时间没有关联[4]。

2.2 自主神经系统症状 多汗最常见，可见于50%的患者，可为aNMT患者的唯一症状[20]。多汗症被认为是基础代谢率增加引起的系统性特征，目前没有证据表明aNMT患者泌汗神经活动增加导致出汗增多[5]，可能是由于连续的肌肉活动所引起[19]，可出现在四肢和躯干。除多汗症状以外，患者可伴窦性心动过速、体位性低血压、便秘、排尿不畅、尿失禁、阳痿、腹胀、早饱等自主神经功能障碍的表现，这些症状与患者肌肉过度活动平行波动有关[1，4]。

2.3 其他 肢体感觉障碍如麻木、刺痛感，以下肢多见，可蔓延至全身，还有患者表现为阵发性电流冲击的感觉、严重的烧灼感，双腿交叉时易诱发[14]，大部分患者神经传导正常，提示外周围感觉及运动神经兴奋性增高，可发生在无轴突或脱髓鞘性周围神经病[1]；中枢神经系统症状，如个性改变、睡眠障碍、焦虑和情绪变化等[3⁃4]，甚至幻觉、妄想等精神症状，此时也被称为莫旺综合征（MOS 综合征），提示二者存在重叠现象[3，5]，其他还有慢性头痛、发作性头晕、姿势震颤和不宁腿综合征[4]。且有研究指出，VGKC抗体阳性患者中，最常见的精神症状为焦虑、抑郁及睡眠障碍[21]。

3 辅助检查

3.1 电生理检查 对于aNMT患者，肌电图有较为明显的特点：（1）肌颤搐放电。表现为自发性、连续性不规则的单个或多个运动单位的二联、三联或多联动作电位发放，以二联发放最常见，也可以表现为纤颤或束颤电位[1，12]，发放频率在 30～300 Hz，阵发性发放后有数秒钟静止期，频率多在60 Hz以下，肌肉用力后会更明显[5]。（2）神经性肌强直样放电。以更快的发放频率出现，表现为突发突止的波幅逐渐衰减的自发性放电形式，频率多在150～300 Hz[12]。上述2种放电形式可同时出现在一次肌电记录中，而且在一串放电过程中，因为不同的运动单位参与放电，波形和波幅可以是多变的。有研究表明，运动单位放电可出现在神经轴突的近端和远端，但远端多见[1]，一般不超过10个不同的运动单位放电，肌电图异常程度与临床肌肉过度活动不呈正相关[1]。重复电刺激后可见后放电现象，以10 Hz频率重复电刺激周围神经，出现这种后放电现象的特异性和敏感性分别为79%和88%[22]。肌肉的主动收缩及神经缺血使这种神经强直放电更突出，在睡眠期间包括快速动眼期和非快速动眼期均存在典型的神经性肌强直放电，神经阻滞和麻醉剂不能阻断[5]。（3）神经传导。多数aNMT患者神经传导速度正常，在合并自身免疫相关性周围神经病变的aNMT患者中，如吉兰⁃巴雷综合征、遗传性运动和感觉神经病变、慢性炎症性脱髓鞘性神经病等，可出现神经传导的异常，还可见于糖尿病周围神经病变。尽管aNMT患者有上述明显的肌电图特征，但是也有研究表明，肌电图特征可能只是aNMT患者临床特点的定量表现，而不是定性表现[1]。

3.2 实验室检查

3.2.1 血清学检查 目前的研究表明，aNMT患者中约有50%为血清VGKC抗体阳性[6]，之前研究表明，VG⁃KC抗体为IgG，随后研究表明为IgM[23]。某些患者直接检测VGKC抗体时阴性，但是检测与其相关的蛋白质成分却提示阳性结果，进一步研究发现，VGKC抗体包含多种蛋白成分，其中与其发病相关的主要蛋白质成分为CASPR2和LGI1[3]，而且研究表明，CASPR2与aN⁃MT关系更为密切，CASPR2抗体阳性提示潜在的肿瘤和未来预后不良的危险，而LGI1可能与边缘性脑炎更密切，该研究还提出，极少数aNMT患者参与致病的VGKC 的蛋白成分为 Tag⁃1/contactin⁃2[3]。但也有上述抗体成分均呈阴性的患者，此类患者的VGKC抗体成分不明，且致病性更高[24]。研究发现，在血清VGKC抗体阳性患者中，碱性磷酸酶水平显著高于对照组，尤其是与周围神经疾病相关者[25]。虽然碱性磷酸酶水平升高已在犬神经性肌强直中报道，但目前没有在人类aNMT患者血清中发现[26]。血清碱性磷酸酶可能是一种潜在的辅助生物标志物。

该病还与其他许多自身免疫性疾病密切相关，其他相关的自身抗体也常见，最多见的为乙酰胆碱受体抗体，可达20%[8]，其他抗体还有N型钙通道抗体、甲状腺相关抗体、抗核抗体、干燥综合征相关抗体（抗SS⁃A和抗SS⁃B）、谷氨酸脱羧酶抗体，其他血清学异常可能有类风湿因子、双链DNA、甲状腺功能异常、CK增高等，研究表明，约有50%患者血清CK增高[8]，CK一般轻至中度增高，多在 200～1000 U/L[4]。

由于aNMT与肿瘤密切相关，对这类患者需积极找寻相关依据。CRMP⁃5是一种神经元胞质蛋白，普遍存在成人的中枢和外周神经元中，包括突触，以及在小细胞肺癌患者中，与神经系统疾病密切相关，有研究指出，CRMP⁃5⁃IgG 是一种新的副肿瘤性 IgG，为 CRMP⁃5特异性自身抗体，小细胞肺癌患者CRMP⁃5⁃IgG阳性率可达77%，而胸腺瘤患者阳性率仅为6%[27]。最新的研究发现，与aNMT密切相关的抗体，即Netrin⁃1受体抗体，包括结直肠癌缺失蛋白（DCC）和共济失调蛋白5A（UNC5A），当患者合并胸腺瘤时，该研究表明，Netrin⁃1受体抗体对胸腺瘤患者的敏感性为21.4%，特异性为100.0%[7]。研究发现，aNMT与感染可能相关，如人乳头状病毒、呼吸道病毒等感染后诱发[15，28]，临床上可根据病史做适当筛查。

3.2.2 脑脊液检查 脑脊液检查基本正常，部分患者可有寡克隆区带，以及轻度蛋白增高[1]，极少数患者细胞数增高[8]。

3.3 影像学检查 aNMT患者与肿瘤密切相关，尤其是胸腺瘤，其次是肺癌，所以这类患者可能有胸部CT异常表现。即使合并中枢症状的患者，头颅MRI检查仍未提示异常表现[4]，部分患者可有轻度皮质下缺血表现[8]。

3.4 神经肌肉活检 神经肌肉活检结果多无明显异常，可以有肌内膜或肌束膜非特异性炎症改变，肌纤维细胞膜异常表达主要组织相容性复合体I（MHC⁃I）类抗原，血管周围可见炎症细胞浸润[4]，其他常见表现包括肌纤维增粗，肌纤维内核增加，肌内膜纤维化，轻度线粒体增殖反应[4]。对于特发性轴索病变的aNMT患者活检可见失神经性改变，如萎缩性Ⅱ型肌纤维、Ⅰ型肌纤维群组萎缩、运动神经末梢分支增多等[4⁃5]。同一患者神经肌肉活检随访发现，肌纤维群组萎缩和肌纤维大小改变可随时间恢复。在电子显微镜下看到增大的突触间隙，但是突触小泡却缺失，这可能是继发于持续运动终板去极化[12]。aNMT患者周围神经病理改变包括神经纤维脱髓鞘、轴突变性[5]，尽管aNMT患者感觉异常较少见，然而，显微神经技术已经发现感觉轴突的过度兴奋表现[5]。aNMT可能与这些病理改变没有因果关联[5]。由于神经肌肉活检未发现明显特异性改变，对于临床诊断aNMT意义不大，不建议作为常规检查。

4 诊断及鉴别诊断

对于aNMT患者的诊断主要依据患者特征性的临床表现，如各种肌肉症状及体征，同时结合肌电图及实验室检查结果综合考虑，必要时进一步完善相关检查帮助鉴别诊断，临床上考虑aNMT时仍需警惕以下疾病的可能。

4.1 肌肉波状运动病 表现为肌肉抽搐、隆起、波动，在前臂及大腿伸肌群受到牵拉后叩击时出现垂直于肌肉长轴的横向波浪样蠕动，其是由编码骨骼肌纤维膜相关蛋白的基因突变导致[29]，持续的运动活动直接来源于肌肉病变，与aNMT的鉴别要点在于该病肌电图无肌纤维颤搐样神经性肌强直样放电[30]。

4.2 肌纤维颤搐综合征 临床表现包括肌肉痉挛、运动不耐受和肌肉抽搐。肌电图提示重复神经电刺激有后放电现象，针刺肌电图提示束颤电位，但是肌电图没有发现肌纤维颤搐样或神经肌强直样放电[31]，血清也未发现VGKC抗体。

4.3 僵人综合征 最先由MOERSCH和WOLTMAN描述，该病有类似的持续运动单位活动，脊髓神经元间的网络异常兴奋性和前角细胞控制下降被认为是潜在的病理生理学[5]，表现为以躯体中轴部位为主的肌肉波动性、进行性僵硬伴阵发性痛性痉挛为特征的疾病，僵人综合征的运动单位活动起源于中枢神经而非外周神经，γ⁃氨基丁酸介导的中枢抑制药，如地西泮对僵人综合征有效[5]，且针刺肌电图未能发现典型的神经性肌强直样放电及颤搐放电形式[32]。

4.4 运动神经元病 如肌萎缩侧索硬化，早期的临床及肌电图特征与aNMT类似，特别是在aNMT患者缺乏明显肌的肉痉挛和颤搐的情况下[2]，而且研究指出，约30%肌肉萎缩性侧面硬化病（ALS）患者有轻微的VG⁃KC抗体增高[33]。尽管神经性肌强直样放电可以出现在早期阶段的运动神经元病患者中[5]，但是最新的一项物理研究研究发现，可以通过阈值跟踪经颅磁刺激技术来区别二者，ALS患者皮质功能兴奋性增高，而aNMT患者则没有皮质运动神经兴奋性改变[2]。

5 治 疗

关于aNMT的治疗，早期发现细胞膜稳定剂，如卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁、和苯妥英钠等有一定的治疗效果[12]，少数研究报道美西律可能也有效果[34]，但研究发现，奥沙利铂引起的神经性肌强直的临床表现，卡马西平无效[35]，这提示aNMT患者治疗需要从多方面考虑，例如免疫相关的治疗及VGKC抗体阴性患者的治疗。

临床表明，aNMT与自身免疫疾病密切相关，发现血浆置换、免疫球蛋白、糖皮质激素及免疫抑制剂等可以明显改善患者症状[8]。对于VGKC阳性或合并自身免疫性疾病的aNMT患者，钠通道阻滞剂可能仅部分有效或无效，此时可联合上述免疫调节治疗[8]。对于血浆置换，许多临床病例提示有效，一般为50 mL/kg，每周2次，持续5周，根据情况可反复应用，为了维持效果，联用卡马西平及硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺、糖皮质激素等药物中的一种或几种[8]，激素冲击剂量一般为甲泼尼龙500 mg/d，连续3～5 d，口服泼尼松剂量一般为60～70 mg/d，免疫抑制剂常用的为硫唑嘌呤，一般为1.5～2.5 mg/（kg·d）[8]，可小剂量维持。而对于VGKC抗体阴性及胸腺瘤相关的患者血浆置换可能无效，建议应用大剂量免疫球蛋白联合抗癫痫药及免疫抑制剂等治疗可能有效，并予以皮质激素维持治疗，免疫球蛋白常用剂量为0.4 g/（kg·d），连续5 d[36]，有患者在使用免疫球蛋白基础上联合静脉注射甲泼尼龙500 mg/d，连用5 d，后改为口服泼尼松60 mg/d，随访半年后患者症状基本缓解，肌电图异常部分缓解[37]。卡马西平可缓解肌肉症状，剂量在400～600 mg/d[38]，苯妥英钠常用剂量为200～300 mg/d，但需检测这些药物的血药浓度，卡马西平的常见不良反应有粒细胞减少、贫血等。对于aNMT患者的感觉症状，部分患者可服用加巴喷丁，剂量可从900～3600 mg/d，若患者对用加巴喷丁无效，可选择免疫球蛋白治疗[14]。对于部分突发性aNMT患者，以肌肉痛性痉挛为主要表现，未发现典型的KCNA1和KC⁃NQ2基因突变及VGKC抗体，对卡马西平和苯妥英钠治疗无效，而乙酰唑胺联合卡马西平似乎是有效的[16]，血浆置换可能对这类患者有效。

综上所述，aNMT与多种自身免疫性疾病及某些肿瘤密切相关，目前对这一类疾病认识较少，临床工作中需了解该病的特点，尽量早诊断、早治疗，而目前的治疗仍然在探索中，需要进一步的临床对照试验为目前的临床治疗用药提供更确切的依据。

[1]HART IK，MADDISON P，NEWSOM⁃DAVIS J，et al.Phenotypic vari⁃ants of autoimmune peripheral nerve hyperexcitability[J].Brain，2002，125（8）：1887⁃1895.

[2] VUCIC S，CHEAH BC，YIANNIKAS C，et al.Corticomotoneuronal func⁃tion and hyperexcitability in acquired neuromyotonia[J].Brain，2010，133（9）：2727⁃2733.

[3]IRANI SR，ALEXANDER S，WATERS P，et al.Antibodies to Kv1 Po⁃tassium channel⁃complex proteins leucine⁃rich，glioma inactivated 1 protein and contactin⁃associated protein⁃2 in limbic encephalitis，Mor⁃van′s syndrome and acquired neuromyotonia[J].Brain，2010，133（9）：2734⁃2748.

[4]RUBIOAGUSTI I，PEREZMIRALLES F，SEVILLA T，et al.Peripheral nerve hyperexcitability：a clinical and immunologic study of 38 patients[J].Neurology，2011，76（2）：172⁃178.

[5] MADDISON P.Neuromyotonia[J].Clin Neurophysiol，2006，117（10）：2118⁃2127.

[6] KLEOPA KA，ELMAN LB，LANG B，et al.Neuromyotonia and limbic encephalitis sera target mature Shaker⁃type K+channels：subunit speci⁃ficity correlates with clinical manifestations[J].Brain，2006，129（6）：1570⁃1584.

[7]TORRES⁃VEGA E，MANCHENO N，CEBRIAN⁃SILLA A，et al.Netrin⁃1 receptor antibodies in thymoma⁃associated neuromyotonia with myas⁃thenia gravis[J].Neurology，2017，88（13）：1235⁃1242.

[8] MERCHUT MP.Management of voltage⁃gated potassium channel anti⁃body disorders[J].Neurol Clin，2010，28（4）：941.

[9]SINHA S，NEWSOM⁃DAVIS J，BYRNE N，et al.Autoimmune aetiology for acquired neuromyotonia（Isaacs′syndrome）[J].Lancet，1991 ，338（8759）：75⁃77.

[10]FLEISHER J，RICHIE M，PRICE R，et al.Acquired neuromyotonia her⁃alding recurrent thymoma in myasthenia gravis[J].JAMA Neurol，2013，70（10）：1311⁃1314.

[11]RANA SS，RAMANATHAN RS，SMALL G，et al.Paraneoplastic isaacs′syndrome：a case series and review of the literature[J].J Clin Neuromusc Dis，2012，13（4）：228⁃233.

[12]AHMED A，SIMMONS Z.Isaacs syndrome：a review[J].Muscle Nerve，2015，52（1）：5⁃12.

[13]ARDISSONE A，ZORZI G，CIANO C，et al.Childhood onset of acquired neuromyotonia：association with a ganglioneuroma[J].Muscle Nerve，2015，51（4）：620⁃621.

[14]HERSKOVITZ S，SONG HD，COZIEN D，et al.Sensory symptoms in ac⁃quired neuromyotonia[J].Neurology，2005，65（8）：1330⁃1331.

[15]CERAMI C，CORBO M，PICCOLO G，et al.Autoimmune neuromyotonia following human papilloma virus vaccination[J].Muscle Nerve，2013，47（3）：466⁃467.

[16]PULKES T，DEJTHEVAPORN C，APIWATTANAKUL M，et al.Parox⁃ysmal neuromyotonia：a new sporadic channelopathy[J].Neuromuscular Disorders，2012，22（6）：479⁃482.

[17]PARIJS VV，BERGH PD，VINCENT A.Neuromyotonia and myasthenia gravis without thymoma[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2002，73（3）：344⁃345.

[18]JAMORA RD，UMAPATHI T，TAN LC.Finger flexion resembling focal dystonia in Isaacs′syndrome[J].Parkinsonism Relat Disord ，2006，12（1）：61⁃63.

[19]BYUN JI，MOON HJ，HONG YH.Myasthenia in acquired neuromyoto⁃nia[J].J Clin Neurol，2014，10（1）：69⁃71.

[20]GOMEZ⁃CHOCO MJ，VALLS⁃SOLE J，GRAU JM，et al.Episodic hyper⁃hidrosis as the only clinical manifestation of neuromyotonia[J].Neurolo⁃gy，2005，65（8）：1331⁃1332.

[21]KRUSE JL，LAPID MI，LENNON VA，et al.Psychiatric autoimmunity：N⁃methyl⁃D⁃aspartate receptor IgG and beyond[J].Psychosomatics，2015，56（3）：227⁃241.

[22]BENATAR M，CHAPMAN KM，RUTKOVE SB.Repetitive nerve stimu⁃lation for the evaluation of peripheral nerve hyperexcitability[J].J Neu⁃rol Sci，2004，221（1/2）：47⁃52.

[23]KURONO A，ARIMURA K，WATANABE O，et al.IgM⁃containing frac⁃tion suppressed voltage⁃gated potassium channels in acquired neuromy⁃otonia[J].Acta Neurol Scand.，2006，113：185–188.

[24]HACOHEN Y，SINGH R，ROSSI M，et al.Clinical relevance of voltage⁃gated Potassium channel⁃complex antibodies in children[J].Neurology，2015，85（11）：967⁃975.

[25]O′SULLIVAN BJ，STEELE T，ELLUL MA，et al.When should we test for voltage⁃gated Potassium Channel complex antibodies?A retrospec⁃tive case control study[J].J Clin Neurosci，2016，33：198⁃204.

[26]BHATTI SF，VANHAESEBROUCK AE，VAN SOENS IA，et al.Myoky⁃mia and neuromyotonia in 37 Jack Russell terriers[J].Vet J，2011，189（3）：284⁃288.

[27]ZHIYA YP，AS TK，MS GG，et al.CRMP⁃5 neuronal autoantibody：marker of lung cancer and thymoma⁃related autoimmunity[J].Ann Neu⁃rol，2001，49（2）：146⁃154.

[28]IMAM I，EDWARDS S，HANEMANN CO.Acquired neuromyotonia fol⁃lowing upper respiratory tract infection：a case report[J].Cases J，2009，2（1）：1⁃3.

[29]VORGERD M，RICKER KF，KRESS W，et al.A sporadic case of rip⁃pling muscle disease caused by a de novo caveolin⁃3 mutation[J].Neu⁃rology，2001，57（12）：2273⁃2277.

[30]MAKI T，MATSUMOTO R，KOHARA N，et al.Rippling is not always electrically silent in rippling muscle disease[J].Muscle Nerve，2011，43（4）：601⁃605.

[31]CHAURASIA RN，SHUKLA R.Toxin induced continuous muscle fiber activity syndrome[J].Ann Neurosci，2008，15（4）：118⁃119.

[32]RAKOCEVIC G，FLOETER MK.Autoimmune stiff person syndrome and related myelopathies：understanding of electrophysiological and im⁃munological processes[J].Muscle Nerve，2012，45（5）：623⁃634.

[33]NWOSU VK，ROYER JA，STICKLER DE.Voltage gated potassium channel antibodies in amyotrophic lateral sclerosis[J].Amyotroph Later⁃al Scler，2010，11（4）：392⁃394.

[34]WASSERSTEIN PH，SHADLEN MN，DOLFMAN LJ.Successful treat⁃ment of neuromyotonia with mexiletine[J].Neurology，1992，42（Suppl 3）：270.

[35]WILSON RH，LEHKY T，THOMAS RR，et al.Acute oxaliplatin⁃in⁃duced peripheral nerve hyperexcitability[J].J Clin Oncol，2002，20（7）：1767⁃1774.

[36]RINALDI C，RUSSO CV，FILLA A，et al.Course and outcome of a volt⁃age⁃gated Potassium Channel antibody negative Morvan′s syndrome[J].Neurological Sciences，2009，30（3）：237⁃239.

[37]OH SJ，ALAPATI A，CLAUSSEN GC，et al.Myokymia，neuromyotonia dermatomyositis，and voltage⁃gated K+Channel antibodies[J].Muscle Nerve，2003，27（6）：757⁃760.

[38]EHLER E，MELEKOVÁ A.Neuromyotonia with polyneuropathy，promi⁃nent psychoorganic syndrome，insomnia，and suicidal behavior without antibodies：a case report[J].J Med Case Reports，2015，9（1）：1⁃4.