重症监护病房获得性肌无力的研究进展

李金玉综述，王春艳审校（贵州医科大学，贵州贵阳550000）

重症监护病房获得性肌无力（ICU⁃AW）是危重症患者在重症监护病房（ICU）并发的一种普遍的神经肌肉临床综合征，目前已引起医疗界的广泛重视。由于危重患者多伴意识障碍，故其容易被原发病病情掩盖，而ICU患者一旦发生该并发症，将严重影响患者的预后，不仅导致机械通气患者撤机困难、延长ICU住院病程及提高病死率，甚至造成慢性残疾，表现为患者出院多年后仍存在躯体功能障碍[1⁃3]，对家庭和社会均是一个沉重的负担，因此，要积极提高对ICU⁃AW的概念、危险因素、临床表现、诊断及防治等各相关方面的认识，才能真正做到预防为主、防治结合。

1 概念

ICU⁃AW是指危重症患者在没有明确病因的情况下出现神经肌肉功能障碍引起的肌无力，多继发于合并有脓毒症、多器官功能障碍衰竭综合征（MODS）等疾病的患者，包括危重症多发性神经病（CIP）、危重症肌病（CIM）及二者共存的危重症多神经肌病（CINM）。主要临床表现为腱反射减弱或消失、轻瘫或肢体瘫痪、肌肉萎缩无力及脱机困难。CIP、CIM、CINM是有电生理学和（或）组织学依据的 ICU⁃AW[4]。

2 流行病学

由于研究人群的基础疾病、危险因素、诊断标准及评估时间不同，以及危重症患者检查配合欠佳，国内外研究相关文献中对ICU⁃AW的发病率统计差异较大。相关流行病学研究表明，脓毒血症、全身炎症反应综合征（SIRS）及MODS的神经肌肉病变发生率达25%～50%，且具有ICU⁃AW电生理检查特征性改变；机械通气时间超过7 d的患者ICU⁃AW发病率为25%～33%；机械通气伴脓毒症患者ICU⁃AW的发病率可高达50%～100%[5⁃6]。

3 危险因素与发病机制

3.1 脓毒症、SIRS和MODS 国外相关临床研究发现，脓毒症、SIRS、MODS均是ICU⁃AW重要的危险因素。一方面，由于宿主抗炎与促炎性反应失调，释放大量炎症介质，从而介导周围神经血管内皮细胞E⁃选择素的表达，导致微循环障碍，增加毛细血管的通透性，体内有毒物质通过毛细血管对肌细胞和神经细胞造成损伤；另一方面，肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α）、白细胞介素（IL）等炎性细胞因子可激活泛素⁃蛋白酶体信号通路，促进肌细胞分解代谢增加，而危重症患者常合并蛋白质合成不足，导致蛋白分解大于合成，从而可导致肌肉萎缩无力[7⁃8]。

3.2 长期制动 危重症患者由于基础治疗的需要常处于深度镇静、镇痛和长期卧床状态，尤其在机械通气期间，据相关文献报道，长期制动可导致骨骼肌利用率降低，肌肉在单位时间内激活频率降低、负荷减小，长期机械去负荷会刺激蛋白酶活化加快肌蛋白分解代谢，最终导致肌肉萎缩无力[9⁃11]。长期机械通气尤其结合镇静治疗可导致膈肌萎缩无力和膈神经损害，出现呼吸肌无力而导致呼吸机脱机困难[7，12⁃13]。

3.3 药物 有研究表明，糖皮质激素是导致ICU获得性神经肌肉障碍的危险因素，其主要通过影响蛋白质代谢导致蛋白合成减少分解增加、获得性钠离子通道改变，进而引起肌细胞功能障碍[14⁃16]。长期大剂量使用神经肌肉阻滞剂可增高ICU⁃AW的发病率，尤其是合并MODS时，由于药物的清除率降低，导致电压依赖钠通道的失活损伤肌肉兴奋收缩耦联，使肌纤维兴奋性降低，导致肌肉萎缩无力[17]。

3.4 糖代谢异常 高血糖主要通过诱导线粒体功能紊乱及能量生成障碍而影响神经肌肉功能[18]，国内有相关meta分析表明，强化胰岛素治疗可降低ICU⁃AW的发病率[19]。但严格控制血糖的同时一定要密切监测血糖，避免低血糖诱发其他严重不良反应。

此外，ICU⁃AW的相关危险因素还包括：急性生理学与慢性健康状况（APACHEⅡ）评分、基础疾病的严重程度、ICU停留时间、老年、女性、肾功能衰竭和肾脏替代治疗、血管活性药物支持时间、高渗状态、肠外营养、低蛋白血症、肝肾移植及血浆钙离子调节异常等[17，20⁃21]。这些危险因素独立或协同作用形成多因素的病理生理机制，导致ICU⁃AW的发生。

4 临床表现

4.1 CIP CIP是在危重症基础上并发的主要影响肢体和呼吸肌远端轴突的多发性神经病[6]，临床表现为四肢末梢感觉障碍和下运动神经元瘫，多无自主神经功能障碍，肢体无力一般呈对称性，以双下肢远端受累为主，呼吸肌受累主要表现为脱机困难，面肌和眼肌一般不受累。查体可见腱反射减弱或消失、感觉障碍，但感觉检查往往由于患者查体合作欠佳结果不可靠，清醒可合作患者表现为末端浅感觉（包括痛觉、温度觉及音叉震动觉）缺失[6，10，22]。

4.2 CIM CIM是危重症患者并发的肌肉病变，临床表现主要为四肢迟缓性肌无力，以对称性肢体近端无力为主，呼吸肌亦可受累；查体亦可表现为腱反射减弱或消失，清醒患者疼痛刺激面部可出现“做鬼脸”样表情而肢体无活动，常有肌肉萎缩，而无明显感觉障碍[10，22]。

CIP与CIM临床均有肌无力表现，并且二者可以同时存在，CIP较CIM的特征是感觉障碍。CINM则结合了CIP和CIM的临床特征。

5 诊 断

5.1 诊断思路 由于ICU⁃AW继发于危重症，其表现容易被原发病及查体欠合作所掩盖，因此对于原来无神经肌肉病变但有ICU⁃AW危险因素（尤其是脓毒血症、MODS、镇静剂等相关药物使用）的患者出现对称性四肢无力、肌萎缩、感觉障碍、腱反射减弱或消失及脱机困难等临床表现时，应考虑ICU⁃AW可能。（1）通过监护人了解患者入院前神经肌肉情况，全面了解病史；（2）患者入住ICU后，及时对其进行神经系统的查体，主要包括意识状态、四肢肌力、深浅感觉及腱反射等，如发现四肢肌力降低或肌萎缩，以及腱反射减弱或消失，应每天评估并完善电生理学等相应的检查；（3）对于持续昏迷的患者，在终止镇静治疗后应首先进行中枢神经系统的筛查（如头颅CT或MRI）以排除中枢神经系统病变引起的肌无力，且查体过程中应重视患者四肢深反射的变化，发现四肢深反射减弱或消失时应考虑并发ICU⁃AW的可能；（4）当患者心肺功能恢复并且连续评估血气分析均回示正常而发生脱机困难时，应怀疑并发ICU⁃AW的可能[23]。

5.2 诊断方法

5.2.1 临床评估 主要是针对危重症患者治疗过程中神经肌肉情况、药物治疗史及神经肌肉既往病史进行回顾的基础上对肌力进行相应的检测。方法主要包括以下几方面。（1）徒手肌力测试：对于清醒可合作的ICU患者临床多采用英国医学研究委员会量表（MRCs）对肌力分级作为ICU⁃AW筛查工具。MRCs采用6级肌力评定法标准，通过双上肢（伸腕、屈肘、肩外展）及双下肢（踝关节背屈、伸膝、屈髋）肌力测评对肌肉功能进行评价，每组肌力分为0～5个等级，评分0～5分，总分60 分。MRCs＜48 分，考虑 ICU⁃AW[8，24]。由于 MRCs评估系统潜在的上限效应，故根据MRCs诊断为ICU⁃AW的患者建议进行电生理检查和（或）肌活检进一步明确诊断。（2）握力试验：用于清醒可合作危重症患者，可反映肌肉总体力量，ALI等[25]通过研究建议女性小于7 kg或男性小于11 kg考虑ICU⁃AW。（3）呼吸肌定量的测量参数：机械通气的最大吸气压力（MIP）＜36 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）可诊断为 ICU⁃AW[2，26]。

5.2.2 神经肌肉电生理学检查 电生理检查在早期即可开展。CIP主要表现为原发性运动、感觉神经轴突变性，无脱髓鞘改变，运动神经受累更常见，电生理学表现为复合肌肉动作电位（CMAP）及感觉神经动作电位（SNAP）波幅降低或消失，而神经传导速度无或轻度改变。CIM是一种原发性肌病，与去神经支配所致的继发性肌病不同，电生理特征为CMAP波幅降低，而SNAP波幅及神经传导速度正常；静止时可有或无自发电位如纤颤波、正尖波，收缩时运动单位电位（MUPs）早期募集现象，表现为短时程、低波幅的多相电位；肌纤维兴奋性降低[27]。对于脱机困难考虑ICU⁃AW的患者可通过对膈神经传导速度，膈肌及肋间内、外肌的针极肌电图来进一步确定CIP或CIM是否是导致脱机困难的原因[28]。目前该检查虽有诊断价值，但基于神经电生理检查来确诊ICU⁃AW尚存在争议，肌电图和神经传导测定无法在危重症患者中广泛展开，因前者需要患者在清醒状态下，且具备肌肉自主收缩能力；后者的准确性常常因ICU患者出现组织水肿所干扰，故ICU⁃AW需多因素判断评估综合诊断。

5.2.3 神经肌肉病理学检查 CIP患者周围神经活检发现神经纤维丧失和原发性神经轴突变性，且远端病变较重，无炎性细胞浸润。CIM肌活检可见原发性肌损害，特有的病理现象为电子显微镜下可见选择性肌球蛋白丝丢失，肌动蛋白丝和肌纤维Z区保留[29⁃30]。肌肉及神经的病变可通过组织活检明确诊断，然而作为有创检查，神经肌肉活检术在当前临床上缺乏确切的指征，存在争议，所以目前未予推广普及。

6 鉴别诊断

ICU⁃AW需与吉兰⁃巴雷综合征、重症肌无力、肌萎缩侧索硬化、横纹肌溶解症、副肿瘤综合征、肉毒杆菌中毒、药物中毒神经病等引起的肌无力相鉴别。鉴别诊断主要依据详细的病史询问、临床查体、针对性实验室检查和神经电生理检查，还应充分考虑患者基础病变和药物的影响。临床查体时应特别注意肌无力的分布模式、腱反射改变、感觉障碍和眼征等重要体征。主要的鉴别诊断如下。（1）吉兰⁃巴雷综合征：自身免疫机制，脱髓鞘改变，发病前常有感染前驱症状，临床表现为上行性麻痹，自主神经功能紊乱症状较明显；电生理检查提示神经传导速度显著减慢而动作电位波幅正常，脑脊液细胞学检查出现蛋白⁃细胞分离现象，易与CIP鉴别。（2）重症肌无力：受累骨骼肌病态疲劳、症状波动、晨轻暮重；可通过新斯的明药物试验或重复频率电刺激来鉴别。（3）肌萎缩侧索硬化：锥体束征明显，此外电生理学表现为神经源性损害，伴有肌肉纤颤电位及正锐波。（4）肉毒杆菌中毒：肉毒杆菌造成神经肌肉接头传递功能障碍，根据患者有肉毒杆菌中毒的流行病学史和肌电图易于鉴别。（5）多发性肌炎：四肢近端骨盆带肌无力，多伴肌肉压痛，且有肌酶明显增高的血清学表现；肌电图呈肌源性损害，活检为典型肌炎病理特征；免疫抑制剂针对病因治疗有效。

7 防 治

根据国内外相关研究文献报道，ICU⁃AW目前临床尚无有效的治疗方法，因此应重视导致ICU⁃AW的危险因素，积极控制原发病，预防为主与功能康复是治疗的关键。早期康复锻炼是近年临床实践证实的预防ICU⁃AW的有效措施。

7.1 早期积极治疗基础疾病 国内外流行病学显示，败血症、MODS及SIRS持续时间与ICU⁃AW的发病率和严重程度呈正相关，早期合理应用抗生素尽快控制脓毒症，加强导管相关护理防止感染加重，通过早期治疗来预防 MODS 及 SIRS 的发生有助于预防 ICU⁃AW[10，31]。

7.2 早期康复锻炼 国外大量研究证明，早期康复对于ICU⁃AW患者安全、有效。有学者认为，ICU患者生命征平稳后应进行早期功能锻炼和专业物理治疗[32⁃33]。

目前，针对ICU⁃AW早期康复治疗的相关研究提倡采用序贯策略，即根据患者的实际情况，由低级到高级，由简单到复杂，循序渐进地进行康复训练。具体的康复策略包括：四肢功能的锻炼对于昏迷或镇静后不能自主活动的患者进行床上四肢全关节被动活动；对于清醒可合作的患者可将双腿吊起，做类似脚踏车动作以促进下肢肌力康复；当肌力大于或等于4级时，患者可借助助行器在室内步行锻炼下肢肌肉功能[10，34]。躯体功能的锻炼根据患者的情况可循序渐进地选择床旁坐立、坐床边椅上、床边站立、协助行走进行康复训练[35]。对于机械通气的患者，呼吸肌康复锻炼可缩短机械通气时间，呼吸功能的锻炼包括呼吸控制和呼吸肌训练，除最小量化使用镇静剂、神经肌肉阻滞剂等相关药物以外，可通过调节通气模式使患者尽可能保持有自主呼吸，另外还包括训练患者下意识的缩唇式呼吸、有效咳嗽、腹式呼吸和主动呼吸循环技术等措施[36⁃37]。

7.3 营养支持 危重症患者多由于胃肠道应激、长期不能正常进食等原因导致机体长期处于负氮平衡状态，进而影响肌蛋白的合成与分解，早期肠内营养可减少ICU⁃AW的发生率[38]，目前提倡补充高脂、低糖配方肠内营养剂。

7.4 心理支持 ICU患者常由于基础疾病较重，需要支持治疗的环境及设备较普通病房特殊、复杂，患者容易出现焦虑、恐惧、郁闷和绝望等情绪。黄跃英等[39]研究证实，改善ICU环境、增加沟通、聆听音乐等心理干预措施可减少机械通气患者镇静剂的使用量，缩短插管时间和ICU住院时间，降低ICU⁃AW的发生。

7.5 适度控制血糖 有研究显示，胰岛素强化治疗（IIT）可以降低ICU⁃AW的发生率并改善其预后[19]，然而IIT也增加了低血糖发生的风险，其具体应用指征、最佳的血糖控制目标尚有争议，需要更多的临床研究结果来进一步明确。

7.6 神经肌肉电刺激 神经肌肉电刺激有助于改善危重患者的肌力，低电流可刺激肌肉收缩，增加肌肉的血流量与收缩力，可提高患者MRCs，减少ICU⁃AW的发生[35，40]。

8 小 结

大多数ICU⁃AW患者预后都存在不同程度的功能障碍。尤其是对于老年患者来说，康复过程缓慢且神经肌肉功能障碍往往不能完全得到恢复。认识ICU⁃AW的发病、诊断及防治等可以帮助临床医生早期识别并采取相应干预措施。虽然某些危险因素并非能早期预防，例如脓毒血症，但积极采取综合治疗可以降低ICU⁃AW的发病率。对于高血糖症的危重症患者，予以适当的胰岛素疗法并密切监测血糖变化情况。需要强调的是，危重症患者的早期康复动员目前已成为有循证依据的治疗策略，国外相关临床研究已明确证实该策略可降低ICU⁃AW患者的发病率及死亡率。早期康复动员需量化镇静药物的使用、个体化制定康复策略、多学科团队有效协作来进一步优化其疗效。

[1]HERRIDGE MS，TANSEY CM，ANDREA M，et al.Canadian critical care trials group：functional disability 5 years after acute respiratory dis⁃tress syndrome[J].N Engl J Med，2011，364（14）：240⁃241.

[2] FAN E，CHEEK F，CHLAN L，et al.An official American Thoracic Soci⁃ety Clinical Practice Guideline：the diagnosis of intensive care unit⁃acquired weakness in adults[J].Am J Respir Crit Care Med，2014，190（12）：1437⁃1446.

[3] KOCH S，SPULER S，DEJA M，et al.Critical illness myopathy is fre⁃quent：accompanying neuropathy protracts ICU discharge[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2011，82（3）：287⁃293.

[4] TAITO S，SHIME N，OTA K，et al.Early mobilization of mechanically ventilated patients in the intensive care unit[J].J Intensive Care，2016，4（1）：50⁃57.

[5] 申艳娥，张建霞.机械通气患者ICU获得性肌无力的预防研究进展[J].中国护理管理，2016，16（2）：247⁃250.

[6] LATRONICO N，BOLTON CF.Critical illness polyneuropathy and my⁃opathy：a major cause of muscle weakness and paralysis[J].Lancet Neu⁃rol，2011，10（10）：931⁃941.

[7]LANONE S，TAILLE C，BOCZKOWSKI J，et al.Diaphragmatic fatigue during sepsis and septic shock[J].Intensive Care Med，2005，31（12）：1611⁃1617.

[8] 殷竞争，王雪晶，丁雪冰，等.ICU获得性衰弱及防治[J].中国实用神经疾病杂志，2014，17（23）：47⁃49.

[9]LIPSHUTZ AK，GROPPER MA.Acquired neuromuscular weakness and early mobilization in the intensive care unit[J].Anesthesiology，2013，118（1）：202⁃215.

[10]KRESS JP，HALL JB.ICU⁃acquired weakness and recovery from criti⁃cal illness[J].N Engl J Med，2014，370（17）：1626⁃1635.

[11]谢云，王瑞兰.ICU获得性肌病的临床研究进展[J/OL].中华肺部疾病杂志：电子版，2015，8（1）：84⁃85.http：//wuxizazhi.cnki.net/Search/ZFBD201501037.html.

[12]JABER S，JUNG B，MATECKI S，et al.Clinical review：ventilator⁃in⁃duced diaphragmatic dysfunction⁃hunman studies confirm animal model findings[J].Crit Care，2011（15）：206.

[13]STRØM T，MARTINUSSEN T，TOFT P.A protocol of no sedation for criticallyillpatientsreceivingmechanicalventilation：arandomizedtrial[J].Lancet，2010，375：475⁃480.

[14]DE JONGHE B，SHARSHAR T，LEFAUCHEUR JP，et al.Paresis ac⁃quired in the intensive care unit：a prospective multicenter study[J].JA⁃MA，2002，288（22）：2859⁃2867.

[15]BLOCH S，POLKEY MI，GRIFFITHS M，et al.Molecular mechanisms of intensive care unit⁃acquired weakness[J].Eur Respir J，2012，39（4）：1000⁃1011.

[16]POLSONETTI BW，JOY SD，LAOS LF.Steroid⁃induced myopathy in the ICU[J].Ann Pharmacother，2002，36（11）：1741⁃1744.

[17]KRAMER CL.Intensive care unit⁃acquired weakness[J].Neurol Clin，2017，35（4）：723⁃736.

[18]BREALEY D，BRAND M，HARGREAVES I，et al.Association between mitochondrial dysfunction and severity and outcome of septic shock[J].Lancet，2002，360（9328）：219⁃223.

[19]张霞，郝巍巍，郑喜兰，等.强化胰岛素治疗对ICU获得性衰弱的干预效果 Meta 分析[J].重庆医学，2016，45（11）：1531⁃1533.

[20]JOLLEY SE，BUNNELL AE，HOUGH CL.Intensive care unit acquired weakness[J].Chest，2016，150（5）：1129⁃1140.

[21]PURI V，GUPTA A.Weakness in the critically ill：can we predict and prevent?[J].Neurol India，2016，64（4）：606⁃607.

[22]张圣宇，张兆波.重症监护病房获得性肌无力的评估与早期康复干预[J].中国康复医学杂志，2017，32（5）：22⁃25.

[23]姚生，张志成，戚晓昆.关注重症监护患者的周围神经和肌肉并发症[J]. 转化医学杂志，2013，2（3）：182⁃184.

[24]HERMANS G，CLERCKX B，VANHULLEBUSCH T，et al.Interobserv⁃er agreement of medical research council sum⁃score and handgrip strength in the intensive care unit[J].Muscle Nerve，2012，45（1）：18⁃25.

[25]ALI NA，O′BRIEN JM Jr，HOFFMAN SP，et al.Acquired weakness，handgrip strength，and mortality in critically ill patients[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，178（3）：261⁃268.

[26]TZANIS G，VASILEIADIS I，ZERVAKIS D，et al.Maximum inspiratory pressure，a surrogate parameter for the assessment of ICU ⁃acquired weakness[J].BMC Anesthesiology，2011，11：14.

[27]LACOMIS D.Electrophysiology of neuromuscular disorders in critical illness[J].Muscle Nerve，2013，47（3）：452⁃463.

[28]BOLTON CF.Impact commentaries.Polyneuropathy in critically ill pa⁃tients[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2012，83（5）：475.

[29]DERDE S，HERMANS G，DERESE I，et al.Muscle atrophy and prefer⁃ential loss of myosin in prolonged critically ill patients[J].Crit Care Med，2012，40（1）：79⁃89.

[30]戴廷军，焉传祝.危重症肌病的研究进展[J].中华医学杂志，2016，96（33）：2686⁃2688.

[31]PATEL BK，POHLMAN AS，HALL JB，et al.Impact of early mobiliza⁃tion on glycemic control and ICU⁃Acquired weakness in critically ill pa⁃tients who are mechanically ventilated[J].Chest，2014，146（3）：583⁃589.

[32]MISAK CJ.ICU⁃Acquired weakness obstacles and interventions for re⁃habilitation[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183（7）：845⁃846.

[33]BRAHMBHATT N，MURUGAN R，MILBRANDT EB.Early mobiliza⁃tion improves functional outcomes in critically ill patients[J].Critical Care，2010，14（5）：321⁃323.

[34]BAKHRU RN，MCWILLIAMS DJ，WIEBE DJ，et al.Intensive care unit structure variation and implications for early mobilization practices.An International survey[J].Ann Am Thorac Soc，2016，13（9）：1527⁃1537.

[35]胡莉，黄海燕.早期康复治疗预防重症监护病房获得性衰弱的研究进展[J].现代临床护理，2016，15（2）：66⁃70.

[36]YOSEF⁃BRAUNER O，ADI N，BEN SHAHAR T，et al.Effect of physi⁃cal therapy on muscle strength，respiratory muscles and functional pa⁃rameters in patients with intensive care unit⁃acquired weakness[J].Clin Respir J，2015，9（1）：1⁃6.

[37]HERMANS G，VAN DEN BERGHE G.Clinical review：intensive care unit acquired weakness[J].Crit Care，2015，19：274.

[38]申东伟.重症监护病房获得性肌无力的研究进展[J].护理研究，2015，29（3）：897⁃900.

[39]黄跃英，杨利勇，钟青.强化心理干预对清醒插管机械通气患者病程的影响[J].医学理论与实践，2013，26（23）：3202⁃3204.

[40]MAFFIULETTI NA，ROIG M，KARATZANOS E.Neuromuscular elec⁃trical stimulation for preventing skeletal⁃muscle weakness and wasting in critically ill patients：a systematic review[J].BMC Med，2013，11（5）：137⁃146.