钠⁃葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对糖尿病肾病保护作用的研究进展

雷明静综述，钟 玲审校（重庆医科大学附属第二医院肾内科，重庆400010）

钠⁃葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂为一种新型降糖药，有降糖、降压、降尿蛋白、减轻体重、降尿酸、改善肾小球高滤过等作用。目前有研究提示，SGLT2抑制剂对糖尿病肾病（DN）患者降糖与降尿白蛋白作用不平行，提示其可能通过非糖依赖途径发挥肾脏保护作用。本文对SGLT2抑制剂对DN保护作用、肾血流动力学、尿钠排泄、降尿白蛋白肌酐比等机制做一综述。

1 SGLT2抑制剂与DN的关系

DN为糖尿病患者的微血管重要并发症之一，其发病机制复杂，涉及的因素繁多，主要危险因素有糖尿病病程长、血糖控制不佳、肥胖、系统性高血压、脂质代谢紊乱等，单独的血糖升高不能完全解释其发生、发展，尽管改善生活方式和药物的使用[（降糖、降脂、降压，尤其是肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮系统阻断剂（RAASi）]可以有效地控制这些危险因素，但DN的发病率仍然居高不下，而且一旦出现肾功能异常，其进展速度要远快于非糖尿病性慢性肾脏病。在过去的20年里，一些新型的治疗策略，如双重或三重RASSi用来减缓DN患者肾功能进展，但是这些方案的效果有限，且其安全性受到质疑，迄今仍不推荐双重或三重RASSi治疗DN[1]。因此，对于能够控制多种危险因素和可以保护肾脏结局的新疗法成为研究热点。

一种新型非胰岛素依赖途径的降糖药——SGLT2抑制剂，其阻断近端小管中钠离子、葡萄糖重吸收，增加肾脏尿糖排泄并降低血糖[2]。研究发现，SGLT2抑制剂除降糖作用外，还有降低糖尿病患者血压、减轻体重、降低尿酸水平、改善肾小球高滤过、减少蛋白尿、增加尿钠离子排泄等作用。目前，美国食品和药品监督管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）批准了3种口服SGLT2抑制剂（坎格列净、达格列净、恩格列净），作为肾小球滤过率（eGFR）＞30 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病患者可选择的二线或三线降糖治疗药物。

2 SGLT2抑制剂的肾脏保护作用独立于降糖效应

近年来，已有多项研究表明，SGLT2抑制剂肾脏保护作用可能通过非糖依赖途径，独立于其降糖作用。HEERSPINK等[3]对1450例2型糖尿病患者分别使用坎格列净100、300 mg并与格列美脲6～8 mg进行对照，1年后，患者糖化血红蛋白（HbA1c）分别下降0.81%、0.82%、0.93%，2年后HbA1c分别下降0.55%、0.65%、0.74%，而估计eGFR分别降低3.3、0.5、0.9 mL/（min×1.73 m2·年）（P＜0.01）。对于尿白蛋白/肌酐（UACR）≥30 mg/g的患者，坎格列净300、100 mg对UACR下降作用均优于格列美脲，提示坎格列净能延缓2型糖尿病患者肾功能下降，其肾脏保护作用独立于降糖作用。

PETRYKIV等[4]对超过4000例2型糖尿病患者参与的为期24周的11个3期临床试验进行总结，发现与安慰剂相比，尽管达格列净对HbA1c的降低作用随着肾功能下降而减弱，但仍能持续性降低UACR、体重和血压。提示达格列净降低UACR也独立于降糖作用，并且不依赖eGFR水平。

在一项对于2型糖尿病合并高血压患者的3期临床试验分析表明，达格列净（10 mg）可以减少大概30%的尿白蛋白，这种对蛋白尿的减少作用在调整年龄、性别、HbA1c、血压、体重或eGFR等因素后仍具有统计学意义[5]。提示SGLT2抑制剂的降尿蛋白作用主要来自肾血流动力学改变。

3 SGLT2抑制剂肾脏保护作用的机制

DN早期肾血流动力学改变表现为肾小球高滤过状态，其对DN进展有重要影响。DN肾小球高滤过的发生机制目前有2种假说，一个为血流动力学假说，另一个为肾小管假说[6]。

血流动力学假说表明，肾小球超滤过是由入球小动脉与出球小动脉间压力之差引起的[7]。根据血流动力学假说，目前研发的治疗药物有环加氧酶⁃2抑制剂、RAASi、一氧化氮合酶抑制剂和蛋白激酶C抑制剂[8]。这些药物在临床使用中被发现其保护肾脏的效果有限。

与血流动力学假说相反，肾小管假说提出，DN早期肾小球高滤过是由于近端肾小管SGLT2表达增加，使得近端肾小管对钠离子的重吸收增加，减少了钠离子输送到远曲小管致密斑部位[9]。当到达致密斑的钠离子浓度减少，激活致密斑感受器，生理性的反馈表现为减少球旁复合器中腺苷的产生，导致入球小动脉的扩张，进而使肾血流量和eGFR增加[10⁃11]。因此，近端肾小管对钠离子重吸收增加与DN早期肾小球高滤过有关。肾小管假说为延缓DN进展提供了新思路。

3.1 改善DN早期高滤过 在早期的肾小球高滤过状态中，SGLT2在肾脏中表达增加，增加的SGLT2使肾脏入球小动脉扩张，肾血浆流量增加，肾小球内压增加，eGFR明显升高，使肾脏管球反馈（TGF）受损，导致尿蛋白的发生及肾功能下降[12]。SGLT2抑制剂能阻断近端肾小管对葡萄糖和钠离子的重吸收，增加钠离子输送到远端致密斑部位，钠离子的转运为能量依赖性，通过促进腺苷三磷酸分解，增加了腺苷产生。腺苷结合腺苷1受体导致入球小动脉收缩，使肾脏血液灌注下降，降低肾小球内压及改善肾脏高滤过状态，从而恢复受损的TGF。肾小球内压降低后通过肾小球滤过膜的蛋白减少，因此，UACR 降低，从而起到保护肾功能的作用[12⁃13]。

3.2 促进尿钠排泄 PETRYKIV等[4]研究提示，达格列净对DN患者的肾脏保护作用可能是抑制近端肾小管钠重吸收，增加钠离子输送到远端致密斑部位，最终增加尿钠排泄[14]，减轻容量负荷和有利于TGF恢复，从而降低尿白蛋白及血压，有利于延缓肾功能下降。并且DN患者的血压通常对钠离子敏感[15⁃16]，达格列净降血压及UACR的作用与尿钠排泄相关。

3.3 降低UACR UACR作为肾脏损伤的标志物，也直接造成肾损伤，是慢性肾脏病进展为终末期肾脏病（ESRD）的重要危险因素。SGLT2抑制剂可以短期、长期降低UACR。CHERNEY等[17]对DN患者使用恩格列净治疗12周后，与安慰剂相比，正常蛋白尿患者的UACR 较基线下降 7%（95%CI⁃12～⁃2，P=0.013），微量蛋白尿患者下降 25%（95%CI⁃31～⁃19，P＜0.0001），大量蛋白尿患者下降 32%（95%CI⁃41～⁃23，P＜0.0001）。持续164周的治疗对UACR有持续性降低作用。停药35 d后随访，在微量或大量蛋白尿患者中恩格列净相比安慰剂组UACR下降。提示短期及长期恩格列净使用对DN患者的UACR均有降低作用，但需更多长期大样本安慰剂对照实验证实。另有研究表示，坎格列净（100 mg和300 mg）可以在26周内将DN 3期的2型糖尿病患者UACR减少20%[18]。SGLT2抑制剂在预防和治疗DN中的疗效明确[19]。

4 SGLT2抑制剂的其他临床获益

SGLT2抑制剂除了对葡萄糖代谢有益外，对其他方面也有好处。在达格列净治疗中患者体重减轻比较明显，在达格列净及替格列净治疗的患者中可以观察到腰围显著减少[20]。SGLT2抑制剂减轻体重可能是由于内脏脂肪组织脂肪分解和脂质代谢增加[21]。

SGLT2抑制剂同时可以降低血压，既往有多项随机对照研究证明改善高血压能够改善肾脏结局，其可以降低2型糖尿病患者舒张压及收缩压，降压机制目前尚不完全明确，可能与渗透性利尿和尿钠排泄相关。体重减轻及动脉硬化的改善可能也对其降压作用有一定贡献。尽管SGLT2抑制剂没有被定义为降压药，但除了改善血糖之外，其对舒张压及收缩压的适度降低可能为大多数2型糖尿病患者提供额外的临床益处。

5 总结及展望

SGLT2抑制剂通过抑制近端肾小管葡萄糖重吸收而增加尿糖排泄，有效降低血糖，同时通过非葡萄糖依赖途径改善多种DN危险因素，发挥肾脏保护作用[22]。在EMPA⁃REG研究中，已将SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者的心血管获益写入了相关临床实践指南，但鉴于该研究在肾脏保护方面的数据，认为SGLT2对肾脏虽然有益但写入肾脏病指南还为时尚早[23]。而不断出现的有关肾脏保护方面作用的研究，可能会鼓励临床医生更多地使用SGLT2抑制剂，从而提供更多的临床数据。

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