免疫球蛋白联合左西孟旦治疗老年扩张型心肌病的疗效及对血清sSema4D、sTWEAK的影响

林兆恒，吴家奇，冯满芝

扩张型心肌病指一侧或双侧心腔扩大，并合并心肌肥厚、心肌收缩期泵血功能障碍的疾病，症状以充血性心力衰竭为主，呈进行性加重，相关数据显示，扩张型心肌病5年生存率为50%，约20%的患者出院1月后需再次入院接受治疗，预后较差[1,2]。有研究指出，血清可溶性Sema4D（sSema4D）、可溶性肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（sTWEAK）均参与在扩张型心肌病患者的心室重构过程中，通过对其干预在挽救预后中起到积极意义[3,4]。目前对于该病的治疗多以利尿剂、洋地黄强心剂等为主，左西孟旦属钙离子增敏剂，可直接和肌钙蛋白相互结合，增加心肌收缩力，已达到改善心功能的目的，但有部分患者难以获益[5]。研究发现，通过免疫抑制治疗可降低心脏细胞凋亡，有助于改善预后[6]。本研究旨在探讨免疫球蛋白联合左西孟旦对老年扩张型心肌病患者的疗效，观察该方案对血清sSema4D、sTWEAK的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年4月～2018年4月于昆明理工大学附属西双版纳傣族自治州人民医院接诊的90例扩张型心肌病患者为研究对象。纳入标准：①符合扩张型心肌病的诊断标准[7]，心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，经超声心动图检查确诊；②年龄≥60岁；③签署研究知情同意书。排除标准：①心动过缓、急性心力衰竭、高度房室传导阻滞、肥厚性心脏病、先天性心脏病、肺心病、心源性休克者；②合并肝肾脑功能异常、严重内分泌疾病者；③甲状腺功能异常；④合并恶性肿瘤；⑤对研究药物过敏。随机分为观察组50例和对照组40例，两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 方法两组均给予利尿剂、洋地黄强心剂、硝酸酯类药物扩张血管等常规治疗，对照组给予左西孟旦（齐鲁制药有限公司，国药准字H20100043规格5 ml：12.5 mg）治疗，起始剂量以12 μg/kg缓慢泵入，维持10 min后使用0.1 μg/kg·min的速度持续静滴，若可耐受则2 h后增为0.2 μg/kg·min，持续滴注24 h，1/周；观察组在对照组基础上，联合免疫球蛋白（山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字S19994004）静滴，剂量400 mg/d，2/周。连续治疗4周。

1.3 观察指标应用美国通用公司生产的多功能彩色多普勒超声心动仪Vingmed vivid7检测心功能指标，包括左室射血分数（LVEF）、左室收缩末期内径（LVEDD）、左室舒张末期内径（LVESD）；采集患者3 ml空腹静脉血，离心后提取血清待检，血清sSema4D、sTWEAK的检测均使用酶联免疫吸附法，试剂盒购于上海酶研生物科技有限公司；并记录不良反应。

1.4 疗效评价标准疗程结束后参照文献评价[7]，显效：临床症状、体征基本消失，心功能提高≥2级；有效：临床症状、体征有所缓解，心功能提高≥1级；无效：未至上述标准。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学分析以SPSS 18.0软件包处理，正态分布计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较使用独立样本t检验，计数资料以率表示，χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较观察组临床疗效总有效率明显高于对照组（P＜0.05），表2。

表1 两组临床资料比较[±s，n（%）]

表1 两组临床资料比较[±s，n（%）]

组别 例数 性别（男） 年龄（岁） 病程（年） 心功能分级ⅡⅢⅣ观察组 50 27（54.00） 68.74±5.06 3.17±0.48 16（32.00） 22（44.00） 12（24.00）对照组 40 24（60.00） 68.85±5.01 3.11±0.57 14（35.00） 19（47.50） 7（17.50）χ2/t值 - 0.326 0.103 0.542 0.565 - -P值 - 0.568 0.918 0.589 0.754 - -

表2 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组心功能相关指标比较治疗后，两组心功能指标较治疗前均明显改善（P＜0.05），观察组LVEF均明显高于对照组，LVEDD、LVESD均明显比对照组低（P＜0.05），表3。

2.3 两组血清sSema4D、sTWEAK比较治疗后，两组血清s Sema4D、sTWEAK均比治疗前低（P＜0.05），观察组血清s Sema4D、sTWEAK明显比对照组低（P＜0.05），表4。

2.4 两组不良反应比较治疗期间观察组出现头晕2例、恶心1例，对照组头晕2例，两组均无其他严重不良反应，不良反应总发生率分别为6.00%（3/50）、5.00%（2/40），差异无统计学意义（χ2=0.042，P=0.837）。

3 讨论

扩张型心肌病患者出现心腔扩大、心肌收缩力减退等表现，严重者可进展至失代偿性心力衰竭，威胁生命安全，Sema4D属I型跨膜糖蛋白分子，在炎症细胞被激活后，可转化成为有生物学活性的sSema4D，并发挥相应生物学功能[8,9]。Chapoval等[10]实验发现，在敲除sSema4D基因的小鼠中发生动脉粥样硬化的几率明显降低，并且血管损伤面积更小，证实其表达和冠心病的发展密切相关。唐俊燕等[11]研究证实，在扩张型心肌病患者中血清sSema4D明显高于健康人群，并参与心室重构。TWEAK是肿瘤坏死因子超家族的新成员，可在体内迅速被蛋白酶水解成为sTWEAK，在冠脉粥样斑块慢性炎症过程中发挥了重要作用[12,13]。张杰等[14]报道发现，通过监测sTWEAK的表达，可了解心室重构的严重程度，有助于判断疾病预后。

左西孟旦是新型正性肌力药，作用机制是与肌钙蛋白结合后稳定心肌钙键，令心肌细胞对Ca2+的敏感性增加，且可扩张血管，降低心肌负荷，对心功能有一定改善[15,16]。近年来，有专家发现在扩张型心肌病患者血清中存在大量抗肾上腺素能受体抗体、抗线粒体ADP/ATP载体抗体、抗肌球蛋白抗体等，充分证实自身免疫异常可诱发扩张型心肌病的发生[17]。Heidendael等报道指出，免疫球蛋白可有效提高LVEF，并可较好改善LVEDD，促进心功能恢复。研究显示，联合免疫球蛋白治疗的患者血清sSema4D、sTWEAK的降低程度更明显，免疫球蛋白可通过免疫调节机制，减少内皮细胞粘附，发挥抗炎效应，且左西孟旦对一氧化氮合成有抑制作用，可发挥抗氧化、抗炎效应，两药协同，进一步降低血清sSema4D、sTWEAK的表达，逆转心室重构；本研究中联合免疫球蛋白的患者在心功能指标及疗效等均优于单独应用左西孟旦患者，通过分析是由于免疫球蛋白可中和β-肾上腺素能受体抗体，对白细胞和内皮细胞的粘附发挥抑制作用，降低心肌细胞凋亡，联合用药可进一步改善心功能。

表3 两组两组心功能相关指标比较（±s）

表3 两组两组心功能相关指标比较（±s）

注：LVEF：左室射血分数；LVEDD：左室收缩末期内径；LVESD：左室舒张末期内径；与治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 LVEF（%） LVEDD（mm） LVESD（mm）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 38.03±3.84 50.32±4.75a 68.76±5.86 49.45±3.26a 54.47±3.76 41.29±3.03a对照组 40 37.89±3.92 45.09±4.27a 68.49±5.97 55.76±4.20a 55.60±3.71 47.87±3.41a t值 - 0.170 12.896 0.215 8.026 1.425 9.681 P值 - 0.865 0.000 0.830 0.000 0.158 0.000

表4 两组血清s Sema4D、sTWEAK比较（±s，pg/ml）

表4 两组血清s Sema4D、sTWEAK比较（±s，pg/ml）

注：与治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 sSema4D sTWEAK治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 974.23±128.40 532.03±75.69a 757.43±66.50 432.93±31.02a对照组 40 977.59±125.20 641.28±86.42a 755.94±68.19 569.85±45.81a t值 - 0.125 6.388 0.104 16.858 P值 - 0.901 0.000 0.917 0.000