PLGF和sTie-2与冠状动脉临界病变患者靶血管定量造影特征的相关性研究

苏晓莉，王选琦，吴晓鹏，张燕，王妍

冠状动脉（冠脉）临界病变是指冠脉造影显示冠脉狭窄程度介于40%～70%的病变，被认为是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的早期病变[1]。当前主流观点认为，急性冠脉综合征作为冠脉临界病变的进展，病理基础是易损斑块破裂，而不取决于冠脉的狭窄程度。实际上，冠脉狭窄性病变导致心肌缺血缺乏客观证据，尤其是冠脉临界病变，其心肌缺血发生率不足30%[2]。一项关于急性冠脉综合征的流行病学研究显示，高达70%患者发病时符合冠脉临界病变，但斑块破裂多发于轻、中度冠脉狭窄的患者[3]；由此可见，盲目过度采取经皮冠脉介入治疗冠脉临界病变并不可取，甚至面临术后严重并发症风险。故早期识别冠脉临界病变、预测斑块易损性，对于判断病情、指导治疗具有重要意义。易损斑块的存在是冠脉临界病变进展的主要原因，定量冠脉造影可观察斑块形态学，有助于评估斑块稳定性，识别易损斑块，该方法的费用高昂、侵袭性强、操作水平要求高，难以广泛用于筛查、监测冠脉临界病变[4]。鉴于冠脉临界病变是由多种炎症介质参与斑块形成的慢性炎症性疾病，斑块内新生血管形成易引起斑块内出血、加剧炎症反应的过程，是决定斑块易损性的重要因素。因此，笔者推测血管因子胎盘生长因子（PLGF）和可溶性酪氨酸激酶受体-2（sTie-2）除提示斑块内血管新生外，可预测斑块易损性，与靶血管定量造影特征相关。本研究拟分析PLGF和sTie-2与冠脉临界病变患者靶血管定量造影特征的相关性。

1 资料和方法

1.1 一般资料回顾性分析2016年1月～2018年1月于陕西省第四人民医院心血管内科经冠脉造影证实具有冠脉临界病变的183例患者的临床资料，其中男性119例，女性64例，年龄49～70岁，平均（52.79±8.43）岁。纳入标准：①年龄大于18岁，小于80岁；②影像质量清晰；③经定量冠脉造影提示三支主要血管至少有一支管腔直径狭窄20%～70%；④靶血管均为原发、原位病变；⑤经医院伦理委员会批准；⑥签署知情同意书。排除标准：①合并恶性肿瘤、脏器功能不全、肾脏疾病、免疫系统疾病、感染性疾病、心肌病、结缔组织疾病；② 临床诊断为急性心肌梗死者；③介入治疗术后再狭窄者；④既往行冠脉旁路移植术、器官移植者；⑤冠脉造影显示冠脉狭窄大于70%者；⑥左室射血分数小于30%者；⑦近1个月具有外伤史者；⑧病变位于桥血管者。

根据不同的冠脉斑块形态进行分组，其中冠脉粥样硬化（AS）组57例，不稳定型心绞痛（UAP）组71例，稳定型心绞痛（SAP）组55例。诊断标准：①根据美国心脏病协会标准，冠脉狭窄大于或等于50%，累及主要冠脉分支，即诊断为冠心病；②主要冠脉分支狭窄小于50%，但大于20%，即诊断为冠脉粥样硬化；③具有诱发性的前胸压榨性疼痛，休息或含服硝酸甘油可缓解，发作性质持续3个月无改变，运动试验中相应导联ST段压低＞1 mm，即诊断为稳定型心绞痛；④胸痛的部位、性质与稳定型心绞痛相似，原为稳定型心绞痛，因较轻的负荷诱发，甚至在休息状态下发生，有一过性ST段或T波改变，但心肌酶谱不高，即诊断为不稳定型心绞痛[5]。

1.2 检查方法所有患者均采取冠脉造影检查，具体如下：常规消毒、铺巾，给予2%利多卡因局麻，穿刺右侧桡动脉，置鞘，注射肝素、硝酸甘油，在导丝指引下将强生Cordis造影导管置于左、右冠脉口，注射造影剂，使冠脉充分显影，图像暴露导管尖端，进行多体位造影，记录3个心动周期，X线下显示冠脉各支病变及血流灌注情况；在左前降支、左回旋支、右冠脉中选择直径狭窄大于20%且＜70%的临界病变血管，目标血管直径≥2.25 mm，作为定量冠脉造影分析的靶血管，留存舒张末期图像，获取以下参数：最小管腔直径、直径狭窄率、最小管腔面积、管腔面积狭窄率、斑块面积；对于存在多支病变的患者，易损病变的确认：①管腔内充盈缺损；②边缘游离于管腔的溃疡；③管腔造影剂滞留；④夹层；⑤管壁多处不规则。

1.3 血浆PLGF和sTie-2检测患者入院次日清晨，空腹状态下抽取肘静脉血8 ml，注入抗凝管中，2000转/min离心15 min，取上清液，放置-80℃冰箱中待检测；采用酶联免疫吸附试验法检测血浆PLGF和sTie-2，其中PLGF和sTie-2试剂盒均由上海江莱生物科技有限公司提供，检测操作严格按照说明书进行，检测仪器为美国AWARENESS酶标仪。

1.4 观察指标分析冠脉造影检查结果，比较三组血浆PLGF和sTie-2水平、靶血管定量造影特征、病变范围、形态及易损病变，采用Pearson相关性分析PLGF和sTie-2与靶血管定量造影特征的相关性。1.5 数据处理采用软件SPSS 18.0处理数据，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较使用t检验，三组间比较使用单因素方差分析，两两比较使用SNK检验；不符合正态分布的计量资料以中位数及四分位数M[(P25,P75)]表达，使用Mann-Whitney U检验；正态分布者采用Pearson相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血浆PLGF和sTie-2水平比较UAP组血浆PLGF水平高于SAP组和AS组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；SAP组与AS组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。UAP组血浆sTie-2水平高于AS组，差异有统计学意义（P＜0.05），UAP组与SAP组、SAP组与AS组比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），表1。

表1 三组血浆PLGF和sTie-2水平比较（±s）

组别 例数 PLGF（ng/L） sTie-2（μg/L）AS组 57 44.92±6.23 1.03±0.32 UAP组 71 82.76±5.47 1.37±0.47 SAP组 55 56.31±5.94 1.33±0.36 F值 - 12.415 7.045 P值 - 0.002 0.032

2.2 三组靶血管定量造影特征比较SAP组靶血管的最小管腔直径、直径狭窄率、最小管腔面积、面积狭窄率与UAP组、AS组比较，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；UAP组与AS组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。UAP组斑块面积显著大于AS组，差异有统计学意义（P＜0.05）；UAP组与SAP组、SAP组与AS组比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），表2。

表2 三组靶血管定量造影特征比较（±s）

表2 三组靶血管定量造影特征比较（±s）

组别 例数 最小管腔直径（mm） 直径狭窄率（%） 最小管腔面积（mm2） 管腔面积狭窄率（%） 斑块面积（mm2）AS组 57 2.14±0.32 35.92±3.47 3.55±0.36 59.02±1.54 6.98±0.62 UAP组 71 2.06±0.29 40.54±3.62 3.41±0.33 61.38±1.63 10.43±0.76 SAP组 55 1.89±0.26 43.41±3.89 2.86±0.24 65.17±1.77 9.45±0.71 F值 - 5.814 5.362 6.048 6.814 6.547 P值 - 0.046 0.048 0.044 0.036 0.041

2.3 三组靶血管病变范围、形态及易损斑块比较三组靶血管的局部病变、偏心病变、光滑病变和易损病变构成比比较，差异均有统计学意义（P均＜0.05），表3。

表3 三组靶血管病变范围、形态及易损病变比较（n，%）

2.4 PLGF和sTie-2与靶血管定量造影特征的Pearson相关性分析Pearson相关性分析显示，PLGF与最小管腔面积呈正相关（r＝0.501，P＝0.008），sTie-2与最小管腔面积、最小管腔直径均呈正相关（r分别为0.225、0.219，P分别为0.018、0.012）。

3 讨论

急性冠脉综合征多发生于轻、中度冠脉狭窄且无血流动力学意义的临界病变患者。冠脉造影虽广泛用于诊治冠脉临界病变，仅局限于反映血管腔的轮廓，难以反映血管壁结构信息。尽管定量冠脉造影可准确观察斑块形态学，但识别易损斑块，存在一定局限性，且属于有创检查，难以广泛用于筛查冠脉临界病变。基于冠脉临界病变的本质是一种慢性炎症性疾病，炎症应激可启动斑块内新生血管形成，是影响斑块易损性的主要原因[6]。本研究分析血管因子PLGF和sTie-2与冠脉临界病变患者靶血管定量造影特征的相关性，探讨PLGF和sTie-2预测斑块易损性的可行性。

PLGF作为血管内皮生长因子（VEGF）家族中的一员，在冠脉临界病变部位显著上调，参与血管平滑肌增殖过程，促进血管炎症反应，被认为与心血管事件发生有关[7]。Fong等[8]研究发现，通过靶血管定量造影识别具有易损斑块患者血浆PLGF水平显著升高。Lu等[9]发现，斑块易损区域的PLGF表达上调，PLGF可作为心血管事件的预测指标。本研究发现，UAP组血浆PLGF水平显著高于SAP组和AS组（P＜0.05），SAP组与AS组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与上述文献报道相类似。认为UAP组血浆PLGF水平的改变独立于肌钙蛋白、脑尿钠肽等生化标志物，提示斑块内新生血管与斑块进展、微血管血运密切相关，可能是斑块内出血的主要原因。关于PLGF的作用机制尚未形成专家共识，综合罗礼云[10]和张仁荣等[11]的研究结果推测：PLGF利用趋化效应使单核细胞聚集，促发炎症反应，造成斑块内出血、破裂和血栓形成，冠脉闭塞而发病。

sTie-2是一种高水平表达于内皮细胞的促血管生成素受体，参与斑块内新生血管形成[12]。多项研究表明，促血管生成素（Ang）/Tie-2系统与PLGF/VEGF系统，协同参与冠脉临界病变部位斑块内血管的新生[13-15]。动物试验指出，DNA疫苗引起的特异性免疫反应可对抗sTie-2，倾向于形成较小、稳定的动脉粥样硬化斑块[16]。与Zaman等[17]研究相似，笔者在本研究发现UAP组血浆sTie-2水平显著高于AS组（P＜0.05），但UAP组与SAP组、SAP组与AS组在血浆sTie-2水平上差异无统计学意义（P＞0.05），揭示了sTie-2可能调控斑块内血管新生和UAP发病，介导斑块进展和增加斑块易损性。关于sTie-2在冠脉临界病变中的作用机制，认为sTie-2在参与斑块内血管新生的同时，增加血管渗透性，诱导斑块进展，降低斑块稳定性。马红利[18]和周仪华等[19]的研究结果亦支持上述推论。

本研究通过Pearson分析PLGF、sTie-2与靶血管定量造影特征的相关性，结果表明：PLGF与最小管腔面积呈正相关（P＜0.05）。出现上述结果的原因，很有可能是PLGF具有促炎作用，导致动脉粥样硬化，参与斑块内血管新生，降低斑块稳定性。sTie-2与最小管腔面积、最小管腔直径均呈正相关（P＜0.05）。说明血浆sTie-2水平可在一定程度上反映斑块易损性。值得注意的是，有文献报道，吸烟、他汀类降脂药、肥胖等因素均可影响血浆PLGF、sTie-2水平[20]，本研究SAP组、AS组与UAP组的研究对象在这些方面尽量做到匹配，可减小对研究结果的影响。当然本研究亦存在不足之处，如采取回顾性研究，样本量较少，缺乏随访资料，未能得出PLGF和sTie-2与冠脉临界病变患者远期预后的相关性，需要日后开展深入的基础研究，采取前瞻性对照实验，增加样本量，延长随访时间，分析不同治疗措施对血浆PLGF和sTie-2水平的影响。

综上所述，冠脉临界病变患者血浆PLGF和sTie-2水平升高，参与斑块内血管新生，与靶血管定量造影特征密切相关，有望成为预测斑块易损性的指标。