新辅助化疗老年肺癌患者围术期应用乌司他丁对术后认知功能障碍的影响

刘琳，赵洪伟

(天津医科大学肿瘤医院，天津300060)

术后认知功能障碍(POCD)是重大手术后早期甚至持续存在的一种中枢神经系统功能紊乱，可严重影响患者术后恢复、日常工作及生活质量，并与患者智能障碍及术后死亡等不良预后密切相关[1，2]。肺癌根治术中常采用单肺通气(OLV)技术进行肺隔离，但OLV可引起通气侧肺大量炎症因子释放，非通气侧肺复张后由于缺血再灌注损伤可进一步诱发氧化应激反应，这些均会引起大脑认知相关区域损伤。研究表明，肺癌根治术患者POCD的发生率为31.9%～33.3%[3]。术前新辅助化疗可提高非小细胞肺癌患者手术完全切除率，减少术后微转移，使患者获益。但有研究发现，新辅助化疗后患者血清TNF-α、IL-6等细胞因子水平明显升高，可穿过血脑屏障引起脑局部炎症反应[4，5]。此外，化疗药物本身的神经毒性作用亦能损害患者认知功能。既往研究表明，新辅助化疗会加重老年患者POCD[6]。乌司他丁是一种安全性高且无免疫源性的蛋白酶抑制剂，能减轻水解酶对组织器官的损害。现已表明，应用乌司他丁可明显减少老年患者开腹手术、骨科手术及体外循环下心脏手术POCD的发生[7，8]。乌司他丁用于化疗后OLV患者，可显著降低血清IL-6、IL-8、TNF-α水平，具有明显的肺保护作用。2017年3～11月，本研究观察了新辅助化疗老年肺癌患者围术期应用乌司他丁对POCD的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择接受新辅助化疗且择期于OLV下行肺癌根治术的老年肺癌患者120例。排除心肺功能异常者，有中枢神经系统疾病史者，近6个月有抗精神病药物服用史者，有视力、听力障碍或交流障碍者，初中以下文化水平者，术前简明精神状态量表(MMSE)评分<23分者。新辅助化疗方案包括培美曲塞+卡铂或顺铂方案，紫杉醇+卡铂或顺铂方案，疗程均为两个周期。随机将120例患者分为乌司他丁预处理组(U组)和对照组(C组)，每组60例。U组男32例、女28例，年龄(65±6)岁，BMI(22.3±1.9)kg/m2，ASA分级Ⅰ级48例、Ⅱ级12例，临床分期Ⅱ期26例、Ⅲ期34例；C组男30例、女30例，年龄(64±5)岁，BMI(21.5±2.1)kg/m2，ASA分级Ⅰ级48例、Ⅱ级12例，临床分期Ⅱ期22例、Ⅲ期38例。两组一般资料具有可比性。本研究经天津医科大学肿瘤医院医学伦理委员会批准，患者或其家属知情同意。

1.2 麻醉方法及乌司他丁用法 两组术前以阿托品0.5 mg肌注。入室后常规监测BP、ECG、HR、SpO2及脑电双频指数(BIS)，建立静脉通路。U组于麻醉诱导前给予乌司他丁10 000 U/kg，用生理盐水溶解并稀释至100 mL，20 min内静滴完，并与术后1～3天给予5 000 U/(kg·d)；C组周期给予等量生理盐水。麻醉诱导：咪达唑仑、芬太尼、异丙酚及罗库溴铵依次静脉注射。麻醉维持：2%～3%七氟醚面罩吸入，维持BIS 40～60。肺癌根治术毕，待患者自主呼吸和意识恢复，拔除气管导管并送外科病房术后加强监护室(PICU)。

1.3 相关指标观察

1.3.1 围术期相关指标 记录两组术中OLV时间、手术时间、术中出血量、尿量、术中输液量，记录PICU停留时间及术后住院时间。

1.3.2 POCD发生率 采用POCD国际研究小组推荐的Z值法判定POCD[9]。入组患者分别于术前1天和术后7天进行认知功能评估，内容包括MMSE、顺向数字广度测试、逆向数字广度测试、数字符号测试、循迹连线试验、词汇流畅性测验、单词辨认任务。认知功能评估均由同一名医师在当日16：00～18：00进行。同时采集20例年龄≥60岁的健康志愿者同一时间的神经心理测试数据作为正常对照(通常为患者配偶、兄弟姐妹，测试期间未接受手术和麻醉)。Z值=[患者术后评估值-患者术前评估值-(正常对照术后同期评估值-正常对照术前同期评估值)]/正常对照术前同期分值的标准差。若7项测试中2项及以上Z值≥1.96，则认为该患者出现POCD。统计术后7天POCD发生率。

1.3.3 血清IL-6、IL-10、CRP、S-100β蛋白水平 分别于术前、术毕及术后1、3天静脉取血5 mL，置于抗凝管中，4 ℃保存。24 h内4 000 r/min离心10 min，取上清液，- 70 ℃冻存。采用ELISA法检测血清IL-6、IL-10、CRP、S-100β蛋白。

2 结果

2.1 两组围手术期相关指标及POCD发生率比较 共有110例患者接受神经心理学测试，其中U组56例、C组54例。两组手术类型(腹腔镜辅助手术分别为4、6例，开放手术分别为52、48例)、OLV时间、手术时间、术中失血量、术中输液量、尿量、PICU停留时间、住院时间比较P均>0.05。见表1。U组、C组术后7天POCD发生率分别为10.7%(6/56)、33.3%(18/54)，U组POCD发生率明显低于C组(χ2=4.123，P<0.05)。见表2。

表1 两组OLV时间、手术时间、术中失血量、术中输液量、尿量、PICU停留时间、住院时间比较

注：两组各指标比较P均>0.05。

2.2 两组血清S-100β蛋白及炎症因子水平比较 两组术毕、术后1天血清S-100β蛋白、IL-6、IL-10、CRP水平均高于术前(P均<0.05)。U组术毕及术后1天血清S-100β蛋白、IL-6、CRP水平均低于C组，IL-10水平高于C组(P均<0.05)；U组术后3天血清CRP水平低于C组，IL-10水平高于U组(P均<0.05)。见表3。

表2 两组神经心理学测试结果比较(分，

注：与C组同期比较，aP<0.05；与同组术前1天比较，bP<0.05。

表3 两组血清S-100β蛋白及炎症因子水平比较

注：与C组同期比较，aP<0.05；与同组术前比较，bP<0.05。

3 讨论

乌司他丁是从人尿中提取的丝氨酸蛋白酶抑制剂，能够抑制多种蛋白酶、糖或脂水解酶，稳定细胞溶酶体膜。在临床上，乌司他丁主要用于急性胰腺炎、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性循环衰竭、多器官功能障碍综合症等疾病的治疗[10]。Xu等[11]研究表明，乌司他丁可使≥65岁腹部手术患者POCD的发生率由27.5%降至2.5%。乌司他丁通过调节炎症因子分泌及抗氧化应激作用，发挥器官保护作用[12]。尽管目前POCD的诊断主要依靠神经心理学测试，但研究发现，诸多外周血炎症标记物与POCD有较好的相关性。本研究选取IL-6、IL-10、CRP、及S100β蛋白作为观察指标，探讨乌司他丁的脑保护作用[13]。

既往有研究表明，乌司他丁可降低肺癌患者术后POCD的发生率[14]。本研究发现，乌司他丁对新辅助化疗老年肺癌患者行肺癌根治术时具有潜在的脑保护作用。前期已有研究证实，新辅助化疗并行OLV的老年肺癌患者POCD的发生率更高，这主要与OLV及化疗引起的脑损伤有关[5]。OLV作为非生理性通气技术所引起的通气血流失衡，可诱发全身炎症反应及氧化应激反应，加重患者脑局部低氧血症。术前新辅助化疗可使部分进展期肺癌患者获得手术机会，但化疗药物的神经毒性作用会加重手术及麻醉因素导致的认知功能损害[15]。其可能机制包括化疗药物穿过血脑屏障对海马区神经细胞的直接损伤作用；化疗药物诱导细胞因子释放，在大脑局部诱发氧化应激反应及DNA损伤，导致脑局部微血管损伤及血流灌注减少[16]。因此，对于新辅助化疗患者接受OLV手术，围术期应用脑保护药物非常必要。

本研究U组和C组POCD的发生率分别为10.7%和33.3%，说明应用乌司他丁可显著降低POCD的发生率。尽管两组术后血清IL-6、IL-10、CRP水平均显著升高，但与C组比较，U组术后血清IL-6、CRP水平显著降低，而血清IL-10水平显著升高。因此，我们推测乌司他丁对认知功能的改善作用可能与其调节炎症因子水平有关。Zhang等[13]研究表明，术后72 h血浆CRP水平是老年患者发生POCD的独立危险因素。IL-6是体内重要的促炎细胞因子之一，同时还可参与机体神经功能免疫炎症反应和认知功能调节。Krabbe等[17]研究发现，通过静脉注射小剂量内毒素升高外周血IL-6水平，可使健康志愿者表现出短暂的言语和非言语记忆功能下降。IL-10具有抗炎作用，可通过激活巨噬细胞抑制其他促炎细胞因子(如IL-6、IL-8、TNF-α)产生。对于中枢神经细胞来讲，IL-10在炎症反应状态下对维持海马的正常功能非常重要，可减轻脑内炎症反应和认知功能下降程度。Weis等[18]研究表明，IL-6/IL-10可反映全身炎症反应综合征患者病情严重程度，并有利于评估创伤、大手术患者预后。本研究乌司他丁可使老年患者术后血清IL-6降低，血清IL-10升高，表明乌司他丁可纠正患者术后促炎因子与抗炎因子平衡破坏所导致的免疫失衡，这可能是乌司他丁降低POCD发生率的机制。

S-100β蛋白是一种存在于星状细胞和雪旺细胞中的酸性Ca2+结合蛋白，作为神经胶质的特异性蛋白，其在脑损伤早期就可透过损伤的血脑屏障进入血液。有研究认为，血清S-100β蛋白水平可作为判断POCD发生的神经生物学指标[19]。本研究两组术后血清S-100β蛋白水平均显著升高，在术后3天逐渐恢复正常，且U组术后血清S-100β蛋白水平显著低于C组，表明围术期麻醉因素及OLV会引起患者中枢神经系统损伤，乌司他丁通过抗炎作用可减轻脑损伤，从而改善患者术后认知功能。此外，乌司他丁对认知功能的改善作用还可能与其具有肺保护作用有关。乌司他丁可显著降低新辅助化疗后肺叶切除术患者肺泡上皮组织的损伤。Bao等[20]研究发现，非小细胞肺癌患者放疗前后给予乌司他丁可减轻放疗相关性肺损伤。

结合本研究结果，我们认为新辅助化疗老年肺癌患者围术期应用乌司他丁有助于降低肺癌根治术后POCD的发生率，这可能与乌司他丁能调节血清IL-6、CRP、IL-10及S100β蛋白水平有关。但由于本研究病例数有限，上述结论有待进一步研究证实。此外，乌司他丁的肺保护作用在本研究中未能具体观察和评估。对于OLV和新辅助化疗可能引起的肺损伤，乌司他丁的肺保护作用可能是其改善认知功能的重要原因之一。机体对肿瘤细胞的免疫反应及实体肿瘤切除也可能会引起IL-6、IL-10等细胞因子水平变化。对于肿瘤患者，IL-10对抗原递呈细胞的抑制作用可诱导肿瘤细胞免疫逃逸。因此，本研究乌司他丁引起血清IL-10水平升高对患者预后的影响还需要进一步观察。