胎儿结构性心脏病介入治疗研究进展

(青岛妇女儿童医院心脏中心，山东 青岛 266034)

随着胎儿超声心动图技术的迅速发展，大部分胎儿结构性心脏病在子宫内就能明确诊断，对疾病自然演变还可进行有效评估[1]。并非所有的先天性心脏畸形都需要胎儿期干预治疗，胎儿心脏介入(FCI)治疗因对胎儿及孕妇存在潜在风险，其只能适用于危及胎儿生命、预后差且能真正获益的严重复杂心脏畸形。如孕早期诊断严重主动脉瓣狭窄(AS)伴左心发育不良综合征(HLHS)，在孕期通常进行性加重。因此，在适当的时机对其进行FCI治疗解除梗阻病变，恢复前向血流，降低心室压力，可限制疾病的进展，防止出现胎儿心肌、肺和脑损伤，避免继发于心力衰竭所致的胎儿水肿、宫内死亡或早产，更重要的是可促进胎儿心室发育，生后增加双心室循环概率，改善远期预后[2-3]。

自1989年MAXWELL等[4]实施首例经皮胎儿球囊主动脉瓣成形术(FAV)以来，借助胎儿超声心动图技术发展，FCI治疗技术得到快速发展，疗效获得肯定[5]。目前，超声引导下FCI治疗主要应用于以下三类复杂性先心病：AS伴HLHS、室间隔完整的肺动脉闭锁(PA/IVS)伴右心发育不良综合征(HRHS)以及HLHS伴房间隔缺损(IAS/RAS)。本文将就这三类胎儿先心病FCI治疗的指征、技术操作、并发症、预后以及母婴麻醉、伦理问题等进行综述。

1 AS伴HLHS

HLHS的共同特征是左侧心脏结构部分或完全不足以支持体循环。最严重的表现形式为二尖瓣、主动脉瓣闭锁，没有可识别的左心室解剖结构，此类疾病约占先天性心血管畸形的1.4%。HLHS胎儿在宫内耐受良好，然而分娩后由于动脉导管闭合导致全身低灌注、严重酸中毒，通常数日内死亡。HLHS胎儿生后只能接受姑息手术，随时都有发生循环衰竭的危险，且可能发生影响生活质量的远期并发症，如瓣膜功能障碍、蛋白丢失性肠病、血栓栓塞和心律失常等。该病患儿5年生存率约66%，应该特别重视远期神经发育问题[6]。鉴于这些问题，FAV手术旨在改变心脏畸形的自然病程，理论上可减轻AS和恢复左心室前向血流，减轻左心室后负荷，降低左心室舒张压，减轻二尖瓣反流，利于左心室恢复，避免生后单心室结局。

1.1 适应证

FCI治疗病人的选择至关重要，只有可能从中明显受益的胎儿才应承受手术所附带的风险。有学者研究显示孕中期胎儿左心室明显缩小，左心室生长减慢或停滞，伴有心肌肥厚和心内膜回声增强，二尖瓣发育不良仅有单相血流，主动脉弓横向逆流，卵圆孔血液自左向右反向分流等这些异常生理特征为HLHS高危因素，可以作为FCI治疗的参考指标[7-9]。虽然这些特征较容易识别，但以此指导FCI治疗仍缺乏客观证据。左心发育不良的程度对产后胎儿预后有重要影响，阈值评分法对评估妊娠中期胎儿宫内双心室结局更为有效。阈值评分法包括：左心室长轴内径Z值>0分、左心室短轴内径Z值>0分、主动脉瓣瓣环Z值>-3.5分、三尖瓣瓣环Z值>-2分、跨三尖瓣或主动脉瓣血流压差≥2.67 kPa，符合上述任何一项为1分。阈值评分≥4分者预测双心室结局的灵敏度为100%，特异度为53%，具有38%的阳性预测值和100%的阴性预测值[8]。

1.2 技术操作

FCI治疗“窗口期”多在孕20～26周。理想的胎位是手术顺利进行的关键，保持胎儿心脏朝前，贴近孕妇腹壁，利于术中超声引导。全程通过超声引导将18～19号穿刺针依次穿过孕妇腹壁、子宫壁、胎儿胸部和左心室，针尖进入左心室流出道。然后将0.356 mm冠状动脉导丝穿过左心室流出道，沿导丝送入冠状动脉球囊并跨过主动脉瓣瓣环，扩张球囊1～2次，选择球囊尺寸与主动脉瓣瓣环比值为1.0～1.4，术后需将穿刺针连同球囊同时从心腔内撤出。术后彩色多普勒超声观察，以主动脉瓣跨瓣射流明显增多为手术成功标志[10]。

1.3 预后

结合国外统计数据FAV成功率为77%[11]，波士顿儿童医院对21～26周的胎儿实施FAV手术成功率为81%[3]，技术上成功的胎儿生后实现了双心室循环的比例为30%～40%[12]。回顾性研究显示，FAV术后的病儿生后大约60%实现双心室循环[13-14]。欧洲一中心研究显示双心室循环率约为55%[15]。PROSNITZ等[16]研究显示，123例AS胎儿FAV后左心生理指标明显改善，即收缩期横主动脉弓顺向血流、跨卵圆孔右向左血流等指标，手术技术成功率为78%(101/123)，其中8例(8%)胎儿死亡。93例FAV手术成功者顺利分娩，其中实现双心室循环者42例(45%)。WOHLMUTH等[17]研究同样显示，FAV可促进胎儿二尖瓣发育及左心室生理功能恢复。

BARRY等[18]研究显示，7例妊娠22～28周接受FAV的病儿产后实现双心室循环，其中4例在双心室修补前接受了双向GLENN手术，3例完成了FONTAN手术，其中2例在双心室循环后16个月内死亡，1例已列入移植名单。该研究证实随着时间推移残余瓣膜病变的严重程度逐渐改善，但左心舒张功能障碍则持续加重，FAV后双心室循环可能并不是评价FCI成功的合适指标。另有研究结果显示，FAV后左心室长轴和短轴生长速度较前无差异[7]。LARAJA等[19]进一步对52例FAV成功的活产儿进行12年随访，通过多项神经评分系统调查分析显示，接受FCI术的儿童神经发育迟缓，且即使实现了双心室循环，与未接受FCI干预的儿童相比也无明显改善。

2 PA/IVS伴HRHS

PA/IVS共同病理特征是肺动脉瓣与右心室沟通缺失，HRHS是其严重表现形式，右心室腔与冠状动脉循环之间存在异常沟通则严重影响预后，该病发病率占先心病的1.9%。其可能导致胎儿水肿、充血性心力衰竭和死亡，妊娠终止率(61%)和宫内死亡率(5%)较高[20]。由于用于HRHS的胎儿肺动脉瓣成形术同样具有恢复右心室生长潜力，增加双心室循环机会，应积极早期干预治疗。

2.1 适应证

PA/IVS伴HRHS进行干预基本标准包括[21]：①肺动脉瓣膜性闭锁；②完整或高度限制性房间隔；③右心发育不全，三尖瓣环Z评分<-2.5分。2007年ROMAN等[22]发现胎儿的三尖瓣瓣环Z值评分>3分是影响产后双心室修复的重要指标，故提出三尖瓣瓣环/二尖瓣瓣环比值<0.7、右心室长径/左心室长径比值<0.6、三尖瓣开放时间<31.5%为预测胎儿出生后单心室敏感指标。GOMEZ等[23]在此基础上更进一步地提出用以评估出生后单心室结局的评分系统，即三尖瓣瓣环/二尖瓣瓣环比值≤0.83、右心室长径/左心室长径比值≤0.64、肺动脉瓣瓣环/主动脉瓣瓣环比值≤0.75、三尖瓣流入时间/心动周期<0.36。该评分系统中符合3项对预测出生后单心室的灵敏度为100%，特异度为98%。另外，右心室肥厚伴卵圆孔低速分流往往反映右室心肌储备能力不足，或者由于瓣膜严重反流导致右心室呈低压萎缩，丧失手术机会[24]。

2.2 技术操作

该技术操作与FAV所描述相类似。超声引导下用穿刺针沿右室流出道对肺动脉瓣进行打孔，然后借助球囊扩张肺动脉瓣。PA/IVS胎儿右心室流出道及其前部弯曲因明显肥厚且不规则的肌小梁而使结构复杂化，致穿刺针进入流出道的角度困难。

2.3 预后

TULZER等[25]研究显示，23例胎儿肺动脉瓣成形术后即刻评估显示，三尖瓣瓣环/二尖瓣瓣环比值、右心室长径/左心室长径比值及三尖瓣流入时间等指标显著改善。PA/IVS宫内介入性手术技术成功率为70%[26]，出生后双心室修补率为40%，术后存活率约为38%[21]。截至2015年国际胎儿心脏介入注册中心的报告显示，接受FCI治疗的PA/IVS伴HRHS病儿为16例，胎儿死亡率25%[26]。该病也是目前国内实施手术治疗最多的病种，需远期密切随访[27-29]。目前无有效方法预测胎儿右心室依赖性冠状动脉循环，这是导致本病病儿术后死亡的重要原因。

3 HLHS伴IAS/RAS

HLHS病儿发病率为活产儿0.016%～0.036%，其中RAS约占22%，IAS约占6%[30]。HLHS伴IAS/RAS导致肺静脉血不能通过卵圆孔、左心室进入全身循环，同时左心房压力急剧增加，引起肺血管、肺实质和淋巴系统的持续损害，出生后病儿往往因为低氧血症、呼吸以及代谢性酸中毒造成早期死亡[31]。而这些病儿NORWOOD手术往往预后很差，第1期术后存活率仅33%。另外，即使出生后早期使用球囊房隔造口术治疗，肺血管发育不良情况也无明显改善。因此FCI治疗的目标是早期实现正常的肺血管回流以促进肺发育。

3.1 适应证

GELLIS等[32]研究结果显示，68例HLHS伴IAS/RAS活产新生儿中，肺静脉顺向血流与逆向血流的速度-时间积分比值(A∶R VTI)<2.7可预测新生儿生后血流动力学的不稳定性。因此该比值有助于评估胎儿期干预指征。IAS或RAS≤1 mm；左心房和肺静脉扩张；彩色多普勒检查示肺静脉血流收缩期呈双向且逆流显著；肺静脉正、反向血流速度时间积分比值<5；早期舒张期见微小或无前向血流，为该类疾病合适的干预指征[33-34]。

3.2 技术操作

孕期第23周HLHS伴IAS/RAS胎儿即可出现毛细血管发育畸形，因此FCI干预治疗应尽早执行，以防止肺血管疾病进展。手术路径为将18～19号穿刺针自右心房或左心房穿刺，沿穿刺针送入冠脉球囊并跨过房间隔，反复扩张1～2次，术后将穿刺针及球囊一同撤出。在房间隔较厚的情况下，球囊成形术存在局限性，胎儿房间隔支架置入术是保持房间隔开放的另一种有效选择[35]。

3.3 预后

该类疾病产前干预仍然缺乏大量数据支持，在手术有效性方面仍有争议。国际胎儿心脏介入注册中心(IFCIR)的资料显示，72例HLHS伴IAS中47例病儿接受了FCI治疗，其中27例行单纯房间隔成形术(房间隔穿孔/球囊扩张)，20例行房间隔支架植入术。手术总体成功36例(77%)，其中球囊房间隔成形术成功率为85%，支架植入术在分娩时维持非限制性卵圆孔方面优于球囊扩张成形术。病儿生后存活率为63.6%，6例(13%)发生与手术有关的胎儿死亡[36]。而波士顿儿童医院资料显示，胎儿球囊房间隔成形术成功率高达90%，支架置入术成功率44%[13,36]。CHATURVEDI等[37]报道了4例胎儿在孕28～36周超声引导下经皮房间隔内支架植入术，术后左心房压、肺静脉扩张和肺灌注均改善，产后48 h时内进行房间隔切除术，术中肺活检显示4例病儿均可见肺静脉肌化和淋巴管扩张，因此胎儿左心房减压术可以改善而不能逆转肺损伤。MIZRAHI-ARNAUD等[38]报道21例行房间隔球囊成形术HLHS伴IAS胎儿中，出生后存活的19例病儿接受了1期NORWOOD手术，术后存活率为42%，与常规对照组比较无差异。波士顿儿童医院也发现房间隔扩张后分流口<3 mm与未干预胎儿比较预后无显著差异，临床受益率极低[13]。

4 FCI治疗母胎并发症

FCI治疗胎儿血流动力学不稳定多发生在手术操作过程中，如心包积血和心动过缓，多与胎儿移位和操作技术等因素有关。心包积血通常很少(<1～2 mm)，不太可能造成血流动力学改变，且短时间内可自行消退。当积血量较大或进行性加重出现血流动力学不稳定时可以尝试经皮穿刺引流。心动过缓可以通过停止操作或肌内、心内注射肾上腺素来治疗[38]。部分医疗中心术中选择通过球囊导管预防性应用肾上腺素治疗。胎儿主动脉瓣反流在主动脉瓣球囊成形术后很常见，通常可以很好地耐受和改善，甚至消失。房间隔球囊扩张成形术胎儿术后扩张的房间隔组织可出现回缩，而支架置入有支架移位风险。与FCI手术相关的胎儿死亡率约10%[8]。

FCI治疗对孕妇是一种侵入性操作，手术对其没有直接益处，术前需确保排除孕妇任何可显著增加全身麻醉风险的疾病，完善心理评估。FCI仍可导致孕妇发生如胎膜早破、早产、胎盘早剥、出血或感染的潜在风险。

5 FCI麻醉问题

孕妇及胎儿麻醉对于定位胎儿获得所需的心脏结构位置至关重要。且随着经验积累不断发展，目前孕妇麻醉主要选择全身麻醉或硬膜外阻滞麻醉方式。结合国内大多仍采用丙泊酚或硫喷妥钠诱导孕妇(胎儿)全身麻醉。持续麻醉和子宫松弛可通过挥发性麻醉剂(七氟醚)和镇痛剂(芬太尼)来实现，胎儿无需额外应用其他药物。全身麻醉可确保孕妇和胎儿快速有效地麻醉，便于胎儿定位，避免孕妇精神压力，有经验的团队可以减少干预措施，缩短麻醉时间。硬膜外阻滞麻醉常需通过脐静脉或肌肉注射额外给予胎儿肌肉松弛剂麻醉，如注射芬太尼、维库溴铵和(或)泮库溴铵。硬膜外麻醉并没有提高FCI的成功率，而且胎儿麻醉操作的复杂性及风险程度均增高[39]。

WOHLMUTH等[17]研究显示，FCI平均麻醉时间为59 min (11～235 min)，肺动脉瓣闭锁胎儿麻醉时间偏长，为109 min(64～146 min)。29.8%孕妇术后当天有恶心、呕吐症状，给予止吐对症处理均能好转。36.2%孕妇有腹痛或头痛表现，给予对乙酰氨基酚容易缓解，且疼痛与病程无相关性。未观察到与麻醉有关的主要并发症，如抽搐、过敏反应、牙齿损伤、喉损伤、低氧性脑损伤；未观察到绒毛膜羊膜炎或创口感染。经胎盘穿刺(45%)有时是不可避免的，没有观察到任何大出血表现。围手术期孕妇死亡率为零。FCI干预后继续妊娠至足月者占83%，自然阴道分娩占25.6%，剖宫产占74.4%。

预备复苏药物对确保手术顺利复苏至关重要，如应用肾上腺素治疗严重胎儿心动过缓。还需常备的复苏药物有阿托品、碳酸氢钠、葡萄糖酸钙和红细胞。在经皮FCI治疗中，药物通常通过胎儿肌内或心内途径给予，其中通过心内途径给药时应小心缓慢，以免无意中造成左心室过度膨胀导致心脏缺血。

6 伦理问题

目前从FCI治疗中获益的上述三类疾病，均为结构畸形导致血流正常流动受阻，而解除梗阻促进心脏正常发育似乎是合乎逻辑的。但技术成功与结果成功存在显著差异，现有证据仍没有十足把握确定哪些病人需要积极干预，以及如何选择手术干预时机。迄今为止文献报道多在孕中期进行FCI干预，然而没有足够数据表明早期干预会更有益。另一方面，越早作出干预的决定，医生对于判断单心室预后越没有把握。FCI手术对孕妇没有直接的益处，且仍然存在肺水肿、术后出血和早产等并发症，甚至死亡的风险。放弃孕妇安全性追求有利于胎儿的医学结果是否合理仍具争议。因此无论对于医生还是处于初始诊断与后续随访过渡期的孕妇来说，都需面对知识局限性及复杂伦理问题。困难的辩论仍在继续，但开放性对话、沟通将是其科学发展的关键。若家长们明确理解并接受手术风险，希望借助FCI治疗以期改变胎儿疾病进展，我们则认为应该进行该手术。

7 展望

毫无疑问FCI治疗技术上是可行的，需经验丰富的团队默契配合，可将孕妇和胎儿所承受风险降至最低。需严格把握手术指征，以避免不必要的宫内手术，对指征强烈且有机会实现双心室循环的胎儿争取早期手术缓解梗阻。目前国内外均没有大样本长期随访的数据资料支持该技术，无法对手术指征、手术时机、技术操作及远期预后等得出任何循证医学结论，且面对艰巨的伦理问题困扰，医患双方术前需提倡明晰、开放的对话。随着经验积累FCI将是不断创新、发展的新领域，谨慎和热情的态度将使这一新兴领域继续受益。