五味子木脂素研究进展

魏雪苗，侯建成，刘 洋，来永巍，范红艳，任 旷*

(1.延边大学，吉林 延吉 133002；2.吉林医药学院,吉林 吉林 132013)

五味子为木兰科藤本植物北五味子的成熟干燥果实，其药用价值极高。《本草纲目》记载:“五味，今有南北之分，南产者色红，北产者色黑，入滋补药，必用北产者乃良”。故主要产自于中国东北、内蒙古、河北、山西等地的五味子习称为“北五味子”，作为传统使用的正品列入《中国药典》和保健食品名单[1]。五味子在其味觉上五味俱备，但以酸味为主。在《神农本草经》中说：“五味子有益气生津，安神宁心，退热敛汗，止呕住泻，宁嗽定喘等功效”。

木脂素是通过P-羟基苯乙烯单体氧化耦合而成的、广泛分布植物中的小分子量次生代谢产物。木脂素是五味子中主要的活性物质，迄今,国内外学者已从五味子中分离鉴定出150多种木脂素化合物,主要有五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子酯乙、五味子酚、戈米辛等[2]。

1 对中枢神经系统的作用

1.1 抗焦虑作用

刘絮等[3]对北五味子木脂素的抗焦虑作用进行考察，发现北五味子木脂素中、高剂量组均有显著的抗焦虑作用，并呈剂量依赖关系，而氟马西尼能够拮抗这种抗焦虑作用。五味子木脂素提取物可明显降低小鼠束缚应激而引起的去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺及皮质酮水平的升高，说明其对束缚应激而引起的焦虑症有明显的抑制作用，且抗焦虑作用与其皮质中5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺系统有关[4]。

1.2 镇静催眠作用

相关研究表明,相对正常大鼠,失眠大鼠对五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素和戈米辛N等6种五味子木脂素的吸收更加显著，在体内排除相对缓慢，这为五味子木脂素镇静催眠作用的理论提供了可靠的依据[5]。石绘等[6]发现北五味子木脂素能延长戊巴比妥钠致小鼠睡眠的时间，明显缩短戊巴比妥钠致小鼠睡眠的潜伏期，说明木脂素协同戊巴比妥钠使大脑皮质内抑制作用增强，镇静催眠作用显著。

1.3 抗癫痫作用

张国辉等[7]通过大鼠寻找平台期的能力发现五味子木脂素可显著减少模型鼠癫痫发作的次数，癫痫鼠的生存质量也得到改善。研究发现五味子木脂素可升高小鼠血液及脑组织中超氧化物歧化酶和总抗氧化能力的活性,明显减少了丙二醛和一氧化氮的含量,推可能是由于机体对自由基的清除能力增强而降低了脂质过氧化损伤程度,保护其脑组织,减轻了癫痫发作后自由基对脑组织局部的损伤。

1.4 抗惊厥作用

五味子醇甲不但有中枢安定作用，还有其抗惊厥作用。相关研究发现，五味子醇甲能够对抗由马方综合征、戊四氮、烟碱及北美黄连碱而导致的强直性惊厥，但其抗惊厥机制尚未明确，有待进一步研究。五味子醇甲对电休克及中枢兴奋药烟碱、戊四氮和北美黄连碱引起的强制性惊厥对抗作用显著，但对烟碱及戊四氮引起的阵挛性惊厥无对抗作用[8]。

1.5 抗抑郁作用

五味子木脂素类单体成分具有其潜在的抗抑郁作用，其机制可能与通过对5-羟色胺和多巴胺神经系统功能的增强有关。五味子乙素(10 mg/kg)对小鼠强迫性游泳运动引起的神经炎症及活动行为均有影响，可使愉快感增加，抑制木僵行为，改善食欲。认为五味子乙素具有抗抑郁作用，主要由于增加血清素水平及血清素受体和脑源性神经营养因子的表达而发挥作用，表明五味子乙素对强迫游泳实验所致的抑郁症有改善作用[9]。

1.6 保护神经细胞，改善记忆力

姜恩平等[10]采用大鼠嗜铬细胞瘤细胞(PC12)细胞缺氧模型，研究五味子木脂素对线粒体膜电位作用，结果显示可升高线粒体膜电位。说明五味子木脂素对线粒体膜的开放有抑制作用，降低其线粒体膜通透性，维持跨膜电位的稳定性，可维持线粒体膜的屏障功能，而有效发挥对过氧化氢所诱导的PC12细胞凋亡保护作用。五味子醇甲能增强PC12细胞摄取3H-D、L-谷氨酸,降低了胞外谷氨酸浓度,减弱了谷氨酸的兴奋性毒性，对6-羟基多巴胺诱导PC12细胞凋亡具有抑制作用，从而保护神经细胞[11]。五味子总木脂素可减弱β-淀粉样蛋白42诱导记忆损伤的作用，对β-分泌酶的升高、谷胱甘肽的降低及乙酰胆碱酯酶的活性都具有抑制作用[12]。李佳芮等研究五味子乙素对阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)模型小鼠的作用，行为学实验发现五味子乙素明显缩短了对AD小鼠潜伏时间及运动路径。相关结果显示五味子乙素能下调脑组织P53和BAX蛋白的表达，减少细胞质中细胞色素C氧化酶含量，继而对下游胱天蛋白酶9和3的表达下调，抑制对AD小鼠神经元线粒体凋亡，保护受损神经元，改善记忆能力[13]。

2 对心血管系统的作用

2.1 改善心肌损伤作用

高思海等[14]对大鼠心脏移植术供体心的保护实验中发现，五味子酚可以促进心脏停搏后大鼠左心功能的恢复，且对心肌结构及功能有效保护，降低其心肌耗氧量，延长了供体心的保存时间。孙红霞等[15]研究发现五味子乙素能明显减轻心肌缺血再灌注损伤造成的大鼠心脏损伤，减小心肌梗死面积，使大鼠血清中超氧化物歧化酶活力和一氧化氮水平升高，丙二醛的含量以及肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶的活力降低，大鼠心肌功能得到改善，保护大鼠心肌免受缺血再灌注造成的损伤。在大鼠心脏微粒体中，由五味子乙素诱导的P450的催化作用产生了氧自由基，升高了心肌线粒体中的谷胱甘肽水平，对大鼠心肌缺血再灌注损伤起到了预防作用[16]。

2.2 调血脂，抗血小板聚集作用

五味子总木脂素可有效降低高脂血症模型大鼠血清中三酰甘油、总胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇的水平。五味子总木脂素能有效纠正高脂血症动物的脂质代谢紊乱，有效防治其高脂饮食所致的高脂血症[17]。五味子乙素可有效降低高胆固醇血症小鼠血清三酰甘油和总胆固醇水平，使肝脏重量增加，且与非诺贝特效果相当[18]。蒋仕丽等[[19]发现木脂素对腺苷二磷酸和血小板活化因子诱导的血小板聚集的抑制作用显著。

3 对消化系统的作用

3.1 肝脏保护作用

王春梅等[20]发现五味子木脂素可明显降低乙醇致肝损伤小鼠血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性及三酰甘油水平，同时显著降低小鼠肝组织丙二醛含量和一氧化氮合酶的活性，升高还原型谷胱甘肽含量;木脂素可有效改善乙醇引起的小鼠肝细胞水肿、坏死、中央静脉充血等病理损伤。证明了木脂素对小鼠乙醇性肝损伤有一定的保护作用，且可能与抗氧化有关。

李丽波等[21]发现五味子乙素使小鼠肝脏热休克蛋白27(heat shock prote in 27，HSP27)、HSP70的蛋白水平及mRNA的表达明显增加，同时有效减轻小鼠肝细胞坏死程度，降低小鼠血清转氨酶水平。证实了五味子乙素能通过诱导小鼠肝脏HSP27和HSP70的表达逆转刀豆蛋白A所致的小鼠免疫性肝损伤。肝毒素诱导肝细胞损伤过程中的关键调控蛋白可能是Raf激酶抑制蛋白(Raf kinase inhibitor protein，RKIP)，五味子乙素可能通过下调 RKIP 蛋白激活 RAF/MEK/ERK 信号通路，来预防四氯化碳诱导的肝细胞毒性[22]。

3.2 抗溃疡作用

日本学者通过研究发现戈米辛及五味子素对应激性溃疡的抑制率约为50%,此外还具有利胆和抑制胃分泌的作用[23]。

4 对泌尿、生殖系统的作用

关亚会等[24]实验研究表明，五味子木脂素对由氨基核苷诱发的肾变态反应大鼠肾脏组织及睾丸具有保护作用。五味子酚能使雄性家兔睾丸的精原细胞及各级精原细胞数增加，对生殖细胞内碱性磷酸酶、三磷酸腺苷酶等活性有明显的调节作用。而雌性动物卵巢各级卵细胞数也在不同程度上得以增多，且使排卵、卵细胞群细胞内核糖酸的含量升高。戈米辛A和脱氧五味子素可抑制家兔免疫性肾炎，减少尿中总蛋白的排泄量，使胆固醇血症减轻。五味子乙素对环孢霉素A在人近曲肾小管上皮细胞及小鼠上诱导的肾毒性均发挥着保护作用，其机制可能与减少了氧化应激和抑制细胞凋亡有关[25]。

5 抗肿瘤作用

五味子乙素能够抑制人肝癌SMMC-7721细胞的增殖，且诱导其凋亡，也能增强阿霉素诱导人肝癌SMMC-7721细胞和人乳腺癌MCF-7的凋亡[26]。LIU等[27]研究发现，五味子乙素可有效地抑制鼠乳腺癌细胞4T1的肺及骨转移，其机制可能与五味子乙素对上皮间充质转换过程的抑制有关。刘振等通过对乳腺癌小鼠的实验研究中发现,五味子乙素能降低肿瘤细胞对周围肌肉组织的侵袭力，并使肿瘤细胞之间相对保持紧密连接，使向间质细胞形态的转化过程受到抑制，可有效抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力[28]。五味子甲素对人类肝癌细胞HepG2和Bel-7402的半数抑制浓度值明显低于其对照组，说明五味子具有抗肿瘤效果[29]。五味子木脂素可抑制肿瘤细胞的生长，通过调控细胞凋亡相关的基因蛋白表达来促进肿瘤细胞的凋亡。五味子木脂素类物质能使肿瘤细胞停滞于G0/G1期，而相关的细胞周期蛋白A、细胞周期蛋白B1、周期蛋白依赖性激酶2、蛋白激酶等蛋白均被抑制[30]。

6 抗艾滋病病毒作用

五味子木脂素能有效抑制人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)整合酶，从而抑制HIV的逆转录过程。木脂素二溴衍生物对HIV的抑制作用强于天然产物，且具有更好的选择性[31]。

7 抗菌作用

五味子木脂素能抑制大肠杆菌，在50 g/L浓度下，其平均抑菌圈大小为27 mm，效果强于化学防腐剂。其最低抑菌质量浓度为6.25 g/L。五味子木脂素抑菌机理主要是破坏了细胞膜结构，使细胞膜变得褶皱，细胞凹陷变形，甚至损坏，因而影响菌体对糖等营养物质的吸收，阻碍细菌生长繁殖[32]。

8 对骨质疏松症作用

骨质疏松的组织学机制主要原因是骨重建负平衡所致。王建华[33]等研究发现，五味子乙素能促进成骨细胞的增殖，7.5×10-5mol/L下可使成骨细胞内碱性磷酸酶活性增强。

9 结论与展望

综上所述，五味子木脂素类化合物对神经系统、心血管系统、消化系统、生殖系统等均有药理作用，可增强机体免疫力，清除氧自由基，改善大鼠心肌功能，保护受损神经元，诱导肿瘤细胞凋亡及抗HIV活性等。其中有效成分五味子乙素对神经保护方面研究较多，五味子乙素可通过抗氧化损伤、抗细胞凋亡、抗炎等作用改善帕金森病和对AD等神经退行性疾病，有望不断深入研究后应用于临床。希望未来不断吸收最新理论成果，保证有效成分不被破坏的情况下，应用于药品及保健食品的开发，使其得到有效的利用。

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