三阴性乳腺癌的治疗现状及进展*

陈锡康 ，田华琴

1广州中医药大学，广东 广州 510000；2广州中医药大学附属佛山市中医院

三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是乳腺癌的一个亚型，基于雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone recptor，PR)以及人类表皮生长因子受体2(human epidermal growthfactor receptor，HER-2)的表达状态，2011年3月在St.G allen召开的国际乳腺癌会议上将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HrbB-2(+)型 (HER-2过表达型)、基底样型4个亚型。其中基底样型与TNBC并非完全重叠，TNBC 是指 ER(-)、PR(-)、HER-2(-)的乳腺癌，与基底样型定义有20%～30%的冲突率［1］。TNBC之所以成为乳腺癌亚型中的研究热点是因为TNBC的特殊生物学行为，具有较其他亚型的乳腺癌更强的侵袭性，而且无病生存期较短，软组织及内脏转移率高，5年内死亡率较非TNBC患者高［2-3］。但是，目前临床治疗中，TNBC对内分泌治疗及分子靶向治疗并不敏感，基本无法从中获益。因此优化目前临床使用的治疗手段、寻找新的有效治疗方法成为当前的研究热点。下面简列各类治疗方法的研究进展：

1 治疗方法

1.1 手术 与其他类型的乳腺癌一样，手术治疗是局部治疗的最佳选择。手术方法包括保乳术(breast conserving therapy，BCT)和全乳房切除术两大类。尽管TNBC具有高侵袭性的生物学特点，但采用保乳术加术后放疗的TNBC患者在复发率方面与其他亚型的乳腺癌相比无明显差异［4-5］。由于TNBC患者复发转移率高，因此Ⅳ期的TNBC患者能否在手术中获益也成为研究热点之一。两个前瞻性研究［6-7］表明首诊Ⅳ期乳腺癌患者原发灶手术治疗对总生存无影响，但由于两个试验纳入的患者含有较多预后差的病例或未行靶向治疗，因此多数专家认为试验结果对临床应用并无指导意义，且认为TNBCⅣ期患者经4～6周期全身治疗后若肿物缩小，无需等到病例完全缓解(pathological complete response，pCR)状态即可考虑手术，以防止药物过度治疗。对于肺或脑出现的可切除寡病灶可以考虑行手术治疗［8］。总之，目前IV期TNBC行手术治疗能否在生存期方面获益虽然缺乏实验证据支持，但手术切除肿物，不仅可以减轻肿瘤符荷、改善生活质量，还可以获得更多的肿瘤生物学信息，为患者选择最适合的治疗方案提供参考信息，也是临床上值得探索的方向之一。

1.2 新辅助化疗 虽然NSABP B18和B27两项实验确立了新辅助治疗在乳腺癌患者中的地位，但TNBC患者是否适合新辅助化疗尚有争议，有专家认为TNBC、肿块较大(3 cm)、淋巴结阳性及年轻有保乳需求患者应更加倾向于新辅助治疗［9］。但也有专家认为TNBC患者如无保乳意愿应先行手术切除。目前新辅助化疗的周期数尚无定论，VonMinckwitz G等［10］的一项荟萃研究表明：6个周期新辅助化疗后的pCR明显高于3个周期，但6个周期后继续延长疗程并没有获得更好的治疗效果。基于这项研究，国内外专家均倾向于使用4～6个周期的新辅助化疗。

多个实验［11-13］证明TNBC患者接受蒽环和紫杉类为基础的新辅助化疗方案后能获得更高的病理完全缓解率。而铂类化疗药在新辅助化疗中的地位日益重要，Chang HR［14］的试验数据显示运用紫杉类联合卡铂方案化疗，在14例病理完全缓解的病例中TNBC患者占10例，提示TC方案可能在未来有可能挑战蒽环联合紫杉醇在TNBC新辅助化疗方案中的地位。杨鑫等［15］试验表明：紫杉联合卡铂单周方案(密集型)(PC单周方案)相比“蒽环类药物联合环磷酰胺序贯多西他赛方案”(EC→T序贯方案)在TNBC患者新辅助化疗中显示出更高的敏感性，更易获得pCR。此外，分别在转移性和非转移性TNBC患者中NSABP B40和GBG44［16］两个试验证实重组的人源化单克隆抗体贝伐单抗联合紫杉醇类药物能提高pCR，但在Milex DW等［17］试验中显示对转移性患者而言，贝伐单抗联合化疗虽然可以提高无进展生存期和反应率，却在总生存期方面没有获益。

卡培他滨、吉西他滨在联合多西他赛与单用多西他赛的试验中并未显示能够提高病理完全缓解率［18］，因此对该类药物如何使用目前仍需更多的探索。重组人源化单克隆抗体贝伐单抗也显示出对无进展生存期的延长具有一定意义，但pCR及保乳率相对有限，限制了其临床的使用。而以蒽环类和紫杉醇类为基础，再加用铂类则在新辅助化疗中的运用充满前景，与其他化疗方案相比具有毒副作用较小，总有效率明显等优势，是目前研究的热点。新型非紫杉类微管抑制剂艾日布林［19］、氟尿嘧啶衍生物 TS-1［20］、LCL161 等［21］药物也在目前的研究中显示出一定的疗效。

1.3 术后辅助化疗 目前临床上对于三阴性乳腺癌的化疗方式或原则无明确共识，因此只能根据其他乳腺癌类型的治疗经验进行化疗。铂类在TNBC化疗中的地位也相当重要，在蒽环类和紫杉类的基础上加入铂类，可以提高患者的pCR［22-23］。卡培他滨在TNBC中的应用也初见成效，有研究［24］表明含卡培他滨的化疗方案能提高总生存(overall survival，OS)以及部分TNBC亚组的特异性生存率和无复发生存期(relapse free survival，RFS)。

晚期三阴乳腺癌，由于不可治愈，治疗主要以提高患者的生活质量、改善症状以及延长生存期为目标。对于转移性三阴乳腺癌的化疗方案选择，需要综合考虑耐受性与生活质量等因素。多项临床研究［25-26］证实吉西他滨联合铂类治疗晚期TNBC有较好的近期疗效，不良反应可耐受。除此对复发转移性乳腺癌选择卡培他滨口服维持治疗具有毒性低、安全耐受等优点，临床上也较为常用，有关伊沙匹隆的2项临床研究［27-28］均显示卡培他滨联合伊沙匹隆治疗效果优于卡培他滨单药，可以提高无进展生存时间和总生存时间，前景让人期待。

1.4 放疗 术后放疗是乳腺癌综合治疗的主要手段，多项研究［29-31］证实对TNBC患者加用术后放疗可提高5年无复发生存率(relapse free survival，RFS)、无病生存期(Disease-free survival，DFS)及总生存时间(overall survival，OS)。但并非所有TNBC患者都可以从放疗中获益，TNBC存在放射阻抗性，导致部分TNBC患者放疗治疗效果不佳，其具体机制尚未明确。针对放射阻抗性的机制，寻找放射增敏分子靶点成为研究热点。目前研究中的分子靶点主要有细胞生长相关分子靶点如：表皮生长因子、血管内皮生长因子；细胞外基质相关分子靶点如：细胞黏附分子、基质金属蛋自酶；细胞侵袭转移相关分子靶点如：趋化因子受体、环氧合酶。阐明这些分子靶点及其介导的信号通路旨在明晰引起放疗阻抗的机制，发现新的放疗增敏靶点，这对提高TNBC患者的放疗敏感性有重要意义。

1.5 内分泌治疗 乳腺癌的内分泌治疗属于靶向治疗的一种，目前临床广泛使用的雌激素受体拮抗剂、芳香化酶抑制剂主要针对ER、PR阳性的患者，TNBC患者对此类内分泌药物不敏感，其他靶点的内分泌治疗在不断研究中：

雄激素受体(androgen receptor，AR)与ER及PR同属于类固醇核受体家族成员。2015年美国ASCO年会上报道［32］的一项Ⅱ期临床研究MDV3100-11确立了AR拮抗剂恩杂鲁胺(ENZA)治疗晚期AR(+)TNBC的治疗作用，进一步的Ⅲ期随机对照研究即将开始。AR抑制剂在AR(+)的TNBC治疗中的前景让人期待。

促性腺激素释放激素(GnRH)可以促进肿瘤细胞的生长、增殖。动物实验证实GnRH类似物能显著抑制裸鼠体内TNBC乳腺癌细胞的生长和转移，而且GnRH在约74%的TNBC患者中存在表达，GnRH类似物的应用范围广泛［33］。前期研究认为，可以利用GHRH类似物封闭GHRH受体，从而终止其诱导的下游信号传导活动。同时GHRH抑制剂理论上在作用于GHRH后，可以阻碍肿瘤细胞基因转录和分化，诱导肿瘤细胞凋亡，起到治疗作用。因此GnRH抑制剂的研究与开发、GnRH类似物的进一步临床研究在未来可能为TNBC的内分泌治疗提供新方向。

1.6 分子靶向治疗 分子靶向治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段)的治疗方法，随着越来越多的新靶点被发现，新的靶向药物进入临床试验阶段，TNBC的靶向治疗有望取得新的突破。

1.6.1 表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂 大多数TNBC都表达EGFR，TNBC与其他乳腺癌亚型比较，EGFR在TNBC 中处于高表达［34］。体外研究［35］发现 EGFR 的表达水平是TNBC的独立预后因素之一，且抗EGFR的治疗对依赖EGFR表达的TNBC有效。目前研究针对EGFR的靶向治疗药物主要可分为两类：单克隆抗体(西妥昔单抗、帕妥珠单抗等)；小分子酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼等)。最近3项随机Ⅱ期研究表明，针对转移性TNBC患者，顺铂单药与顺铂联合西妥昔单抗治疗，总缓解率、中位无进展生存期比较差异均无统计学意义(P＞0.05)［36］。最近发表一篇文章也提示伊沙匹隆单药或联合西妥昔单抗治疗转移性TNBC，在客观缓解率(Objective Response Rate，ORR)和PFS方面均无明显差异［37］。但 TBCRC001［38］、BALI-1［39］两项研究均发现西妥昔单抗联合铂类化疗能显著提升ORR。与西妥昔单抗相类似的EGFR抑制剂帕尼单抗目前也已进入临床试验阶段，但二者的临床效果仍需更多临床试验进一步阐明。对于小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗TNBC方面的临床研究不多，厄洛替尼在曾接受过治疗的转移性乳腺癌患者中活性较低［36］，在 Bernsdorl 等［40］的Ⅱ期临床试验中发现在早期乳腺癌新辅助化疗中使用吉非替尼联合表柔比星、环磷酰胺对比，对照组表柔比星联合环磷酞胺、安慰剂，pCR较高且有统计学差异。

1.6.2 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制剂 VEGF是目前已知最强的促血管生成因子，VEGF与VEGFR对血管生成和内皮细胞的生长、增殖和转移发挥着关键性作用，在很多实体肿瘤治疗中血管内皮生长因子抑制剂已被证实有效。抗血管生成药物主要有与VEGF受体结合类如贝伐单抗、ramucirumab，受体类似物如aflibercept及VEGFR和血小板衍生物生长因子受体等其他同类药物。其中，以贝伐单抗的研究最为深入，2008年，美国FDA批准联合贝伐单抗和紫杉醇作为一线方案用于治疗HER2阴性的转移性乳腺癌患者，虽能提高ORR，延长PFS，但在OS上均无明显获益［41-43］。

同为抗肿瘤血管生成的新药物ramucirumab，通过结合VEGFR2，从而阻止所有配体与受体结合，这种方法有望抑制更多的生成肿瘤血管的通路。该药目前也已经Ⅲ期临床试验，有望给TNBC患者带来新希望。

1.6.3 其他分子靶向药物 除上述的几类靶向药物外，还有如Src抑制剂达沙替尼(dasatinib)；丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)抑制剂；细胞周期检测点激酶 1(checkpoint kinase 1，Chk-1)抑制剂；趋化因子受体 4(cxc chemokine receptor4，CXCR4)抑制剂；PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab)等靶向药均在探索阶段，随着对TNBC分子靶位更深入的研究，越来越多的靶点为人们所知，未来三阴性乳腺癌的靶向治疗有望取得新突破。

2 中医中药治疗

乳腺癌在中医属于“乳岩、翻花奶、妒乳”等范畴。田华琴等［44-45］对乳积方治疗TNBC进行了深入研究，一项前瞻性、多中心、队列研究，纳入122例ⅡA～ⅢC期TNBC患者分为治疗组及对照组，治疗组在术后综合治疗后予以乳积方治疗1年，对照组术后放疗或化疗后无其他治疗。结果显示治疗组在1年、2年、2.5年的DFS均较对照组延长，差异具有统计学意义。术后单脏器与多脏器转移分类比较差异显著。章迅等［46］对复方斑鹜胶囊合复方红豆杉方加减治疗TNBC进行临床疗效研究，连续观察5年，对照组(定期复查)总有效率为71.4%，治疗组(复方斑鹜胶囊合复方红豆杉方加减治疗并定期复查)总有效率为95.2%，差异有统计学意义(P＜0.O5)。毛丹等［47］研究逍遥散加减联合西黄胶囊对TNBC术后化疗后患者临床疗效，治疗组加用逍遥散加减联合西黄胶囊口服治疗。结果显示，治疗组生存率及生存质量改善率较对照组明显升高(P＜0.O5)，治疗组复发率较对照组明显降低(P＜0.O5)，说明应用逍遥散加减联合西黄胶囊能改善TNBC患者生存质量；李丽清等［48］、吕苑忠等［49］研究发现中医药治疗三阴乳腺癌，能延长患者生存期，提高生存质量，提高细胞免疫功能，降低不良反应，可有效控制病情复发和转移。徐力［50］应用截断法治疗三阴乳腺癌，能明显改善患者的临床症状，提高生存质量，有效预防肿瘤的复发与转移。崔红海等［51］采用疏肝健脾解毒散结法联合新辅助化疗治疗三阴乳腺癌，从临床观察发现能增强化疗疗效，且能改善患者生存质量，具有较轻的毒副作用。宋小青等［52］对三阴乳腺癌术后化疗患者予柴胡疏肝散加减维持治疗，能有效提高患者5年无病生存率，减少复发转移率，延长患者生存期。中医中药对TNBC的治疗除了内服汤剂或者中成药外，还有针灸、穴位贴敷等方法，均取得一定疗效，尤其在改善生活质量、减少放化疗毒副作用、延长生存期等方面，中医中药治疗TNBC的疗效值得重视及深入研究。

3 结语

TNBC局部复发率高、易转移和预后差，目前治疗方法除一般的手术、放疗外，主要以细胞毒性药物治疗为主，目前内分泌治疗、靶向治疗在临床上应用尚少，但已经进行了大量的相关临床试验，随着研究的深入，各种新途径、新药也给TNBC的治疗带来曙光，如免疫治疗、基因治疗等。祖国医学对乳腺癌这种疾病的治疗可以追溯到金元时代以前，但对乳腺癌中的TNBC亚型的专项研究方兴未艾，针对乳腺癌中危险程度较高的亚型，制定何种中医治疗策略仍需进一步探索。总之，TNBC患者综合治疗方案的探索仍然任重而道远。