汞毒性研究进展

李志强，韩俊艳，郭宇俊，何 丹

（沈阳大学城市有害生物治理与生态安全辽宁省重点实验室，辽宁 沈阳 110044）

汞是环境中重要的重金属类污染物，汞污染来源广泛，既有自然因素，也存在人为因素，目前，由人为因素导致的汞污染问题日益严重。自20世纪40年代以来，人们发现汞污染可导致Hunter Russell综合征、水俣病等严重疾病，汞的危害逐步为人所知，目前汞被认为是毒性最大的物质之一[1]。

尽管对汞的毒性研究已有很长的历史，但是仍有很多问题尚不清楚，汞的毒理学研究仍是一个热点问题。该文对汞污染的来源、中毒症状、毒代动力学及毒理机制作进行了综述，以期为相关研究者提供一定的参考。

1 汞污染的来源

汞主要以3种基本状态存在，即元素汞 （水银）、无机汞（朱砂等）和有机汞（甲基汞等）。汞在自然界主要以元素汞与无机硫化汞形式存在，在地壳中约占千万分之五。据估计，全世界每年向大气中排放的汞达2 200 t，这些排放物中三分之一源自天然（火山喷发等），三分之二源于人为。化石燃料燃烧释放的汞占全球汞总排放量的25%[1]，美国毒物和疾病登记署（ATSDR）认为，任何居住在汞矿区、医疗焚化炉或燃煤发电厂附近的居民都有汞中毒的危险[2]。

汞的应用广泛，在工业上用于电池生产、在塑料生产中用作催化剂、在造纸生产中用作杀黏菌剂等。在医学上，朱砂（硫化汞）作为中药使用已有2 000多年的历史，15世纪末的欧洲用汞来治疗梅毒[2]。当前，汞仍在牙科填充物中用作杀菌剂，在疫苗中用作防腐剂。一些消费品和医疗产品含有汞成分，如皮肤美白霜或防腐面制品也含有汞。汞的广泛应用也使人类不可避免地接触到它。

鱼是人类食物中汞污染的重要来源。大气中的元素汞沉降，在水中被微生物转化，汞与甲基、乙基、苯基或类似基团结合为有机汞，有机汞被较小生物摄取，再被较大的鱼类吞食，这样处于食物链顶部的鱼就会蓄积大量的汞[3]。美国食品和药物管理局（FDA）警告孕妇每周吃12盎司鱼可能会对胎儿产生不良后果。据估计，美国超过25%的胎儿至少有30 d暴露于超过美国环保局（EPA）推荐的安全参考剂量[0.1 g 甲基汞/（kg·BW·d）]的汞水平，因而具有汞中毒风险[4]。

2 汞中毒症状

自20世纪40年代，汞的危害逐步为人类所认识，汞中毒可以导致Hunter Russell综合征与水俣病。

20世纪40年代，Hunter和Russell医生在对接触含汞杀菌剂而致甲基汞中毒的一名工人进行尸检时，发现其有明显的神经元破坏、大脑萎缩与皮质损失现象，这是由汞导致的中毒症状的首次报道，这种汞中毒症状后被称为Hunter Russell综合征[2]。

1956年5月，日本熊本大学医院的医生们遇到了一种新的中枢神经系统疾病，患者主要表现为脑损伤，后被证明是由于食用被化工厂排放的甲基汞污染的鱼所致，该病后被称作“水俣病”。20世纪60年代和70年代，人们在该地区进一步发现，胚胎期暴露于汞的儿童出现了慢性脑损伤、智力低下、发育障碍、肝病、高血压和代谢不良等一系列症状[5-6]。

3 汞的毒代动力学研究

不同形态的汞的生物行为、毒代动力学和临床中毒症状不同。通常，吸入汞蒸气的靶标器官主要是脑组织，元素汞和无机汞主要损害肠黏膜与肾脏，而有机汞广泛分布全身，导致神经功能缺损和其他损害[7]，因而在讨论汞的毒性时，必须区分不同汞形态的毒代动力学。

3.1 元素汞

元素汞俗称金属汞或水银，水银蒸气可溶解在血清中，黏附在红细胞膜上，可被输送到大脑，并停留在脑中，易通过血脑屏障和胎盘。除此以外，元素汞还可以沉积在甲状腺、乳腺、心肌、肌肉、肾上腺、肝脏、肾脏、皮肤、睾丸和前列腺等各组织器官，可能导致这些器官的功能障碍。元素汞主要以氯化汞的形式排出，排泄半衰期从几天到几个月不等，其长短主要与组织器官有关，中枢神经系统等部位沉积的汞半衰期可以长达几年[8]。

3.2 无机汞

无机汞常见的有氯化亚汞、氯化汞和朱砂等。

氯化亚汞（Hg2Cl2）也被称为甘汞，它是电化学中参考电极的组成部分。它难溶于水，不易被肠道吸收。甘汞毒性较低，但甘汞与粉红病或肢端痛症有关，说明甘汞还是有一定吸收的[9]。

氯化汞（HgCl2）可用作防腐剂和照相胶片的显影剂，也是一些润肤霜的成分。氯化汞具有很强的毒性，胃肠吸收率约为2%[10]，皮肤是否会渗透性吸收尚不明确。

朱砂是汞与硫结合的天然矿物，不溶于水、稳定性好，是传统中药和印度阿育吠陀药物中的重要成分[11-12]，根据我国药典，大约40种中成药含有朱砂。朱砂胃肠道吸收不良，产生神经毒性所需的剂量比甲基汞高1 000倍。朱砂可导致肾脏汞蓄积，长期使用朱砂可致肾功能障碍[13-15]。

3.3 有机汞

甲基汞是有机汞的主要形式，相关毒理学研究最为深入。鱼体中的汞大部分是甲基汞，甲基汞容易吸收，进入血流后分布于全身各组织[16]。甲基汞易透过血脑屏障，这可能与甲基汞和半胱氨酸的结合物模拟蛋氨酸进入中枢神经系统的机制有关[17]。甲基汞可分布于大脑、肝脏、肾脏、胎盘与周围神经。甲基汞在人体中的排泄半衰期约为70 d，约90%由粪便中排泄，存在一定程度的肠肝循环，约20%的甲基汞可在母乳中排泄。随着时间的推移，大脑中的汞可转化成无机汞，并牢固地与含巯基（-SH）的大分子结合。这些汞—巯基复合物控制着汞的转运及其体内毒性[3]。

4 汞的毒理机制

汞的毒理机制复杂，目前尚不完全清楚，但大多数研究认为，汞与含巯基和硒基（-SeH）大分子的牢固结合起主要作用，这种结合破坏了重要分子的生物学功能。

4.1 汞与巯基和硒基结合

汞对存在于氨基酸、蛋白质和酶中的巯基如谷胱甘肽 （GSH）和硒基如谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）具有高度亲和力，汞和巯基络合物的稳定常数很高，可以结合到任何的自由巯基上。汞与硒基的结合能力更强，因此，硒基比硫基更容易与汞相互作用。含硒的酶如谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）和硫氧还原蛋白还原酶（TrxR）是汞的良好靶标[18]。汞可干扰含硒、硫分子的生物学功能[19]，如可以改变蛋白质构象，或通过修饰侧链产生蛋白质加合物，导致蛋白质形状和活性的变化[20]，当巯基和硒基基团处于酶的活性位点时影响更强。这些结合可导致氧化还原状态失衡，产生自由基，导致线粒体损伤、细胞凋亡、神经退行性疾病和其他疾病[4]。

4.2 氧化应激

汞与肽或蛋白质中巯基和硒基的结合使得后者生物活性容易受到影响，当与抗氧化有关的分子受到影响时会导致氧化应激。汞可引起几种抗氧化酶的活性变化，如谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、谷胱甘肽还原酶（GR）、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT），汞也可引起谷胱甘肽耗竭，从而导致氧化应激[18]。汞可直接诱导线粒体氧化损伤，从而导致氧自由基（ROS）的积累。此外，汞诱导的ROS过度生成与细胞内钙稳态的破坏和细胞内谷胱甘肽（GSH）的耗尽有关。ROS可通过多种机制导致细胞损伤，包括对脂质过氧化、蛋白质和DNA氧化的直接损伤[21]。

4.3 兴奋毒性

兴奋毒性通常指由于谷氨酸受体的过度激活而引起的神经元的损伤和死亡，该受体影响细胞Ca2+稳态，进而导致全身性急性氧化应激[21]。谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，在汞的神经毒性中起着关键作用，这是由于对谷氨酸代谢的抑制而导致N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）的过度激活致使神经元死亡[22]。

4.4 线粒体损伤和细胞凋亡

线粒体是细胞能量生成的供电站，对细胞的生存至关重要，此外，线粒体参与细胞凋亡信号转导通路。线粒体包含线粒体DNA（mtDNA），与细胞核DNA不同，mtDNA缺乏保护蛋白，因而对自由基损伤非常敏感。甲基汞诱导的氧化应激可导致线粒体损伤[23]。此外，甲基汞还可积累到线粒体，抑制呼吸酶，降低线粒体跨膜电位，减少ATP的生产和Ca2+缓冲容量[24]。这种线粒体损伤通常始于线粒体通透性转变（MPT）、外膜破裂[25-26]，以及促凋亡因子 （如Cyt-C和AIF）释放到细胞浆中，进一步激活凋亡通路，引起DNA断裂和染色质凝聚，最终导致细胞死亡[27]。神经细胞之间紧密相连，广泛的凋亡将破坏其正常的组织结构和功能，这可能与汞的许多毒性症状有关[28]。

4.5 其他机制

汞抑制重要酶活性。汞与巯基的共价结合抑制了脑内含有巯基的重要酶，包括乙酰胆碱酯酶（AChE）和 Na+/K+-ATPase[19，29]。 AChE 涉及多种功能，例如保持正常的神经传递、大脑发育、学习和记忆以及神经元损伤后修复[30]。Na+/K+-ATPase以ATP为驱动力，负责钠和钾离子跨细胞膜的转运，从而维持动物细胞中这些阳离子的正常梯度，使神经冲动传播、神经递质释放和阳离子稳态等功能得以正常发挥[31]。汞对AChE和Na+/K+-ATPase的抑制损害了神经的正常功能。

汞抑制核酸与蛋白质合成。核酸和蛋白质是所有生命过程的核心分子。核酸作为蛋白质构建的模板，是生物信息储存的重要分子，汞化合物对DNA和RNA合成的抑制作用早有报道，这种核酸含量的降低可能归因于自由基对DNA的损伤和ROS直接相互作用对RNA合成的抑制[32-33]。汞对核酸的抑制可进一步抑制蛋白质的合成，同时，汞还可以抑制蛋白质合成的其他环节，涉及复杂的作用机制[32-34]。

汞破坏细胞修复和细胞周期机制。最近，硫氧还原蛋白系统[包括硫氧还原蛋白（Trx）、硫氧还原蛋白还原酶（TrxR）和还原型辅酶Ⅱ（NADPH）]参与汞毒性的分子机制已被证实。硫氧还原蛋白系统对多种细胞功能如蛋白质修复和细胞周期调节具有重要作用，TrxR存在高度亲核结构，因而对汞特别敏感，成为汞的结合靶标，TrxR因此受到抑制，从而破坏细胞修复和细胞周期，这可能是汞毒性发展的关键机制[18]。

总之，汞对人类健康的危害是不能忽视的，其毒理机制尚不完全清楚。要减少汞对人类的危害，需要多个方面的共同努力：从环境治理方面减少汞的排放；从工业角度寻找汞的替代品；从生活方式角度少食易受汞污染的食品；从毒理科学角度明确汞的毒理机制，探索预防治疗汞中毒的方法等，通过上述努力可将汞中毒的危害降至最低。