刘海峰,王季石,吴 莉(.贵州医科大学,贵州贵阳550000;2.贵州省人民医院肿瘤科,贵阳550002)
噬血细胞综合征也称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和噬血细胞性网状细胞增生症,是一组病因及发病机制复杂的单核/巨噬细胞系统免疫缺陷导致的疾病[1]。噬血细胞综合征可发生于自身存在基因缺陷的个体,也可继发于感染、肿瘤及自身免疫性疾病。临床特点为持续高热,肝、脾、淋巴结肿大,全细胞减少,肝功能受损,凝血功能异常,血清铁蛋白升高及自然杀伤细胞活性降低等,部分患者出现神经系统症状,如嗜睡、易激惹、惊厥、脑神经麻痹、共济失调、精神运动性迟滞及昏迷等。典型实验室检查提示高三酰甘油、铁蛋白、转氨酶、胆红素和乳酸脱氢酶增高或明显增高,纤维蛋白原低,可有浆膜腔积液、脑脊液改变,自然杀伤细胞活性降低和可溶性CD52水平升高。噬血细胞综合征患者症状多凶险,病死率高,特异性指标较少,继发性噬血细胞综合征表现形式不同,部分可自行缓解,未经治疗的噬血细胞综合征患者存活期约为2个月,化疗后造血干细胞移植术治疗治愈率可超过50%[2]。本文报道1例感染沙门菌,以噬血细胞综合征为表现的患者,查阅相关文献,现将该病的诊治、疗效评估及诊治进展报道如下。
患者,女,43岁。因乏力、食欲缺乏1个多月,加重伴发热6 d于2017年1月16日收入院。患者无明显诱因出现乏力、食欲缺乏、咳嗽、咳痰、发热(体温最高达39.8℃),入院后查血常规提示全血细胞减少,彩色多普勒超声检查示:(1)结石性胆囊炎伴积液;(2)脾大;胸部X线片检查提示右下肺纹理增粗、模糊。初步诊断:(1)三系减少原因:再生障碍性贫血?(2)社区获得性肺炎?进一步进行全血细胞分析、网织红细胞等检查:白细胞数3.47 g/L,中性粒细胞数1.80 g/L,红细胞数2.49 T/L,血红蛋白58.00 g/L,血小板计数10.00 g/L,网织红细胞数13.70 g/L。肝功能、肾功能、电解质检查:谷丙转氨酶69.14 U/L,谷草转氨酶258.72 U/L,谷草转氨酶/谷丙转氨酶为3.742,总胆红素100.30µmol/L,结合胆红素 82.48µmol/L,非结合胆红素 17.82 µmol/L,总蛋白46.39 g/L,白蛋白20.49 g/L。弥散性血管内凝血全套检查:凝血酶原时间为22.3 s,活化部分凝血活酶时间64.8 s,纤维蛋白原小于 0.10 g/L,D⁃二聚体 17.05 µg/mL。Coombs试验及亚型检测阳性。叶酸及维生素B12检查:叶酸3.31 nmol/L,维生素B121 476.00 pmol/L。甲状腺功能检查:促甲状腺激素9.197 mU/L,游离三碘甲状腺原氨酸2.52 pmol/L,游离甲状腺素10.88 pmol/L。血脂全套检查:三酰甘油3.13 mmol/L。肿瘤标志物检测:Fer(稀释)5 742.00 ng/mL。溶血全套检查G6P∶6PG为1.61∶1,血红蛋白A2 1.20%。免疫球蛋白(Ig)、单项补体C3检查:IgA 3.920 g/L,IgM 1.72 g/L,C30.36 g/L。抗核抗体谱阴性。腺苷脱氨酶106.80 U/L。EB病毒感染相关抗体检测:IgG阳性。铜蓝蛋白39.34 mg/dL。红细胞沉降率50 mm/h。自身免疫性肝病相关抗体及甲、丙、戊、丁肝炎病毒抗体均阴性。促肾上腺皮质激素(8:00)<5.00 pg/mL。结核分枝杆菌DNA、结核分枝杆菌特异性细胞免疫抗体检测均为阴性。痰细菌培养及鉴定见革兰阳性杆菌,检出咽喉部正常菌群,未检出流感嗜血杆菌。颈部CT检查:颈椎轻度退变,余未见明显异常。胸部CT检查:双肺下叶少许渗出,双肺下叶可见纤维化灶;双侧胸腔少量积液,胸椎轻度退变。腹部CT检查:肝脏密度减低,脂肪肝征象;胆囊体积稍大,腹、盆腔多发渗出,盆腔中等量积液,脾大。胸部超声检查:双侧胸腔少量积液。骨髓细胞学(髂后)检查:巨核细胞成熟障碍,吞噬细胞1%,吞噬细胞增生伴噬血现象。骨髓细胞学(胸骨)检查:巨核细胞成熟障碍,吞噬细胞4%,吞噬细胞增生伴噬血现象,红系增生。骨髓免疫分型检查未见明显异常。血培养检出沙门菌大多数血清型。骨髓活检:造血组织增生活跃,粒系见疑似前体细胞异常定位现象,不排除骨髓增生异常综合征。全身正电子发射断层扫描⁃CT检查:肝脏、脾脏体积稍增大,双下肺渗出影,双侧胸腔积液,双下肺膨胀不全,双侧基底核代谢对称性增高,考虑可能为反应性摄取,右上第3磨牙区代谢增高,考虑为炎性摄取;慢性胆囊炎、脂肪肝征象,腹、盆腔积液,腰背部皮下水肿。抗感染治疗后复查骨髓细胞学:粒系增生,红系比值减低。骨髓活检:骨髓造血组织增生活跃,部分区域明显活跃。入院后给予抑酸护胃、增强免疫、止血、护肝、护心、莫西沙星经验性抗感染等治疗无明显好转。并输注血小板、冷沉淀、血浆等,补充人血清蛋白、利尿治疗,请感染科、内分泌科会诊协助诊治,查血液细菌学培养提示沙门菌大多数血清型,结合相关辅助检查结果,诊断为沙门菌血症伴噬血细胞综合征。给予头孢哌酮/舒巴坦及美罗培南抗感染治疗后患者发热、血液三系计数、症状、凝血象、血清蛋白等逐渐好转。
噬血细胞综合征是一组因遗传性或获得性免疫缺陷导致的以过度炎性反应为特征的疾病,不是一种单独的疾病而是一种临床症状。主要是被激活的淋巴细胞及组织细胞异常增生,产生大量细胞因子,引起一系列炎性反应[3]。分为原发性噬血细胞综合征(家族性或遗传性噬血组织细胞增生症)和继发性噬血细胞综合征(反应性噬血组织细胞增生症),继发性可分为:(1)感染相关噬血细胞综合征;(2)肿瘤相关噬血细胞综合征;(3)免疫相关噬血细胞综合征;(4)合并噬血细胞综合征的其他疾病,如先天性代谢异常合并噬血细胞综合征等[4]。
噬血细胞综合征发病机制为机体免疫系统受到某种抗原刺激后组织细胞(巨噬细胞和树突状细胞)、自然杀伤细胞及杀伤性T淋巴细胞被激活,彼此相互作用后产生大量炎性细胞因子和化学因子,包括肿瘤坏死因子、多种白细胞介素和干扰素等。在正常免疫情况下,此种协同作用可杀伤被感染的细胞、去除抗原并终止免疫反应;但遗传性或获得性自然杀伤细胞及杀伤性T淋巴细胞功能受损的患者,上述过程不能完成,被感染的细胞不能被清除,同时,伴持续升高的炎性细胞因子水平,从而出现噬血细胞综合征的临床表现。
噬血细胞综合征的临床特征与细胞因子风暴、淋巴细胞及组织细胞激活后躯体脏器浸润相关。发热主要由白细胞介素1、6导致;干扰素水平升高与全血细胞减少相关;干扰素抑制脂蛋白脂肪酶导致高三酰甘油,巨噬细胞激活可分泌铁蛋白,并激活纤溶酶原,从而引起高纤溶酶及纤维蛋白;淋巴细胞激活导致可溶性白细胞介素⁃2受体水平升高;淋巴细胞及组织细胞激活后出现脏器浸润,导致肝脏及脾脏肿大,肝脏转氨酶升高、黄疸,以及神经、精神表现。
国际组织细胞协会诊断标准(2005年修订)[5]:提出符合以下标准中的一项可作出噬血细胞综合征的诊断:(1)家族性疾病/已知的基因缺陷。(2)临床和实验室检查(符合以下8条诊断标准中的5条):①发热(持续时间大于或等于7 d,最高体温大于或等于38.5℃);②脾大;③血细胞减少,血红蛋白小于90.0 g/L,中性粒细胞小于1.00 g/L,4周内婴儿血红蛋白小于100.0 g/L;④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症,三酰甘油(空腹)≥3.0 mmol/L;纤维蛋白原小于或等于1.5 g/L;⑤血清铁蛋白大于或等于500µg/L;⑥血浆可溶性CD25≥2 400 U/L;⑦自然杀伤细胞活性降低或完全缺乏;⑧骨髓、脑积液或淋巴结活检发现吞噬细胞。支持噬血细胞综合征的证据:脑部症状伴脑脊液细胞数增加和(或)蛋白升高,转氨酶及血胆红素升高,乳酸脱氧酶大于1 000 U/L。
感染相关噬血细胞综合征的感染因素可以为病毒、细菌、原虫及真菌,约半数以上与EB病毒感染相关,革兰阳性及阴性细菌、结核、伤寒、布氏杆菌、真菌及原虫如利什曼原虫感染也可导致噬血细胞综合征;肿瘤相关噬血细胞综合征以淋巴瘤较多,白血病、骨髓瘤、胚胎细胞肿瘤、胸腺瘤、胃癌等也可导致。免疫相关噬血细胞综合征可见于系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病;先天代谢异常如硫酸酯酶缺陷等也可导致噬血细胞综合征[6]。临床表现可以为持续高热,可长达数个月,肝、脾、淋巴结进行性肿大,贫血甚至全血细胞减少合并进行性加重,可伴呼吸道症状、肺炎表现,严重者有中枢神经系统症状如惊厥、偏瘫、共济失调及昏迷、吞咽困难、构音障碍、易激惹、定向障碍,甚至昏迷;泌尿系统改变可表现为水肿、蛋白尿及血尿;其他还可出现黄疸、浆膜腔积液等,少数患者可出现非特异性皮疹。
对噬血细胞综合征的治疗及处理[7],(1)针对细胞因子风暴进行治疗:①目前最主要的方法仍为国际组织细胞协会(2004年)方案,该方案主要为依托泊苷、地塞米松及环孢素A组成;②大剂量丙种球蛋白,以封闭细胞因子、病原抗原,从而减轻细胞因子大量释放导致的器官受损;③对严重患者给予持续血液滤过加血浆置换或换血疗法,以去除细胞因子、乳酸。(2)二线治疗:抗胸腺细胞球蛋白、依那西普、阿伦单抗、氟达拉滨等。(3)病因治疗:为疾病治疗的主要方面,如明确为病原微生物,应及时给予有效的抗微生物治疗;对细菌感染患者给予敏感抗生素治疗;真菌感染者给予伏立康唑、二性霉素B等治疗;原虫感染者给予抗原虫治疗;病毒感染者可给予阿昔洛韦及更昔洛韦或加用干扰素治疗,EB病毒感染对更昔洛韦等抗病毒疗效差,可给予利妥昔单抗治疗;肿瘤相关噬血细胞综合征应按肿瘤具体类型给予相应化疗;如为免疫抑制剂治疗期间发生噬血细胞综合征则停止免疫抑制剂治疗。(4)造血干细胞移植:对家族性、遗传性噬血细胞综合征,复发难治性噬血细胞综合征患者在疾病控制后尽快给予造血干细胞移植治疗;对EB病毒滴度持续较高者应该行造血干细胞移植术。
关于噬血细胞综合征的预后,该疾病表现凶险,病死率高,中枢神经系统累及持续自然杀伤细胞活性降低者预后差。化疗及骨髓移植的5年生存率分别为44%、66%[6]。
参考文献
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