IgG4相关性甲状腺疾病研究进展

王 柳综述，刘 纯审校（重庆医科大学附属第一医院内分泌内科，重庆400016）

免疫球蛋白G（IgG）主要由脾和淋巴结中的浆细胞合成，可分为 IgG1、IgG2、IgG3、IgG4 4 个亚类，其中IgG4在血清含量最低（约占4%）。以往的免疫学研究认为，IgG4与抗原亲和力低，不能有效激活免疫反应中的经典补体途径，在免疫反应中的作用有限。但是近年来越来越多的临床证据表明，IgG4参与多个器官的纤维硬化性病变，受累组织中均有IgG4阳性浆细胞和CD4+、CD8+T细胞浸润，伴有不同程度的血清IgG4水平升高，故将此类疾病命名为IgG4相关性疾病（IgG4⁃RD）。IgG4⁃RD临床表现复杂多样，发病机制不明确，尚无统一的临床诊断标准，对类固醇激素反应敏感。该病可累及全身多个系统，当累及甲状腺时称为IgG4相关性甲状腺疾病（IgG4⁃RTD）。目前，已知的 IgG4⁃RTD 有里德尔甲状腺炎（RT）、桥本甲状腺炎（HT）、IgG4相关 Graves病（GD）。近年来，也有报道称IgG4⁃RD与甲状腺肿瘤发生发展密切相关。由于国内流行病学资料甚少，人们对该疾病谱及其中的甲状腺疾病认识度较低，为此，作者就国内外IgG4⁃RTD的临床特征、诊断及治疗的研究进展进行综述。

1 IgG4⁃RD

IgG4⁃RD是一组涉及多器官系统的，以受累组织或器官大量IgG4阳性淋巴细胞⁃浆细胞浸润，从而引发硬化及纤维化为主要特征的全身系统性自身免疫疾病[1]。其病因及发病机制尚不明确，临床表现多样，早期可无特异性表现，主要特点为血清IgG4水平升高，对糖皮质激素治疗效果较好。2001年HAMANO等[2]发现，自身免疫性胰腺炎（AIP）患者血清IgG4水平显著升高，并且其胰腺组织中存在大量IgG4阳性浆细胞浸润。2003年KAMISAWA[3]等证实，AIP患者可同时合并多个器官IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化改变，并首次提出了IgG4⁃RD的概念，又称IgG4阳性多器官淋巴细胞增生综合征。该病的受累器官有胰腺、泪腺、唾液腺、眼眶组织、甲状腺、垂体、乳腺、肺、肝脏、胆道、腹膜后及肠系膜、肾输尿管、皮肤等全身多个器官。常见的IgG4⁃RD主要包括 Mikulicz综合征[4]、腹膜后纤维化[5]、Küttner肿瘤[6]及 Riedel甲状腺炎（RT）[7]。

随着对IgG4⁃RD的研究不断加深，2011年美国卫生研究院成立了IgG4相关疾病组委会，各国学者达成共识正式命名该疾病谱[1]。该疾病谱涉及多个器官，其临床表现多样，早期可无特异性表现，且流行病学数据较少，2009年日本的该病流行病学数据表明，IgG4⁃RD每年发病率为 0.28∕10 万～1.08∕10 万[8]，其男女比例为4∶1，好发年龄为 50～70 岁[9]。

迄今为止，人们对该疾病的认识度较低，病因及发病机制仍不明确，尚无统一的诊断标准，目前临床运用较多的是UMEHARA等[10]在2011年确立的IgG4⁃RD诊断标准：（1）临床上有单个或多个脏器的弥漫性或特征性肿大、结节及肥厚表现。（2）血清学检查提示IgG4水平升高（≥135 mg∕dL）。（3）组织病理学表现：①明显的淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化；②IgG4阳性浆细胞浸润：IgG4阳性浆细胞∕IgG阳性浆细胞大于40%，且IgG4阳性浆细胞大于10个∕HPF。根据以上3个诊断项目的满足程度，判断结果为确诊满足（1）+（2）+（3），拟诊满足（1）+（3），疑诊满足（1）+（2）。

2 IgG4⁃RTD

2005 年，KOMATSU等[11]在AIP患者中发现部分患者存在甲状腺功能减退症（甲减），并且抗甲状腺球蛋白抗体明显升高，该部分甲减患者表现出非典型的HT特征：多见于老年男性、没有甲状腺肿大表现、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）较低等，提示IgG4相关疾病谱中存在其相应的IgG4⁃RTD。此后，越来越多的 IgG4⁃RTD 被陆续报道，包括 RT、HT、GD、甲状腺肿瘤等。目前，IgG4⁃RTD在所有已报道的IgG4⁃RD病例中不足4%，并且与好发于女性的桥本氏甲状腺炎不同，IgG4⁃RTD在男性与女性中的发病率并没有明显差异[12⁃13]。

2.1 发病机制 目前，大部分关于IgG4⁃RD发病机制的研究都是以AIP为基础，遗传因素、环境因素、过敏反应等都起着至关重要的作用。而作为IgG4⁃RD疾病谱中的一员，IgG4⁃RTD的具体发病机制也未可知。

2.1.1 遗传因素 2002年KAWA等[14]对AIP患者和健康对照组进行基因组学分析，AIP患者人类白细胞分化抗原（HLA）血清型 DRB1*0405⁃DQB1*0401表达频率显著升高；2008年PARK等[15]也发现，HLADRB1*0701和DQB1*0202也增加了该病的易感性。并且UMEMURA 等[16]发现，AIP与 FCRL3 110A∕A 基因型相关，且该易感基因的数目与患者血清IgG4水平呈正相关。说明遗传因素在IgG4⁃RD中起着至关重要的作用，而这些已知的遗传因素在IgG4⁃RTD中是否起着同样的作用目前还并不清楚。

2.1.2 免疫反应 IgG4⁃RD产生的基础是抗原暴露导致的免疫失衡和自身抗体的形成。机体对感染、微生物、环境过敏源、组织损伤等的免疫应答激活了CD4+细胞毒性T细胞，活化的CD4+T细胞产生一系列的炎症因子，包括白细胞介素⁃4（IL⁃4）、IL⁃5、IL⁃10、IL⁃13、干扰素 γ、转化生长因子 β（TGF⁃β）等[17]。IL⁃4 和 IL⁃10 使 B细胞向产生IgG4和IgE的类型转换，并且促进IgG4阳性浆细胞的分化，而 IL⁃5、IL⁃13 和 TGF⁃β 则参与募集嗜酸性粒细胞及成纤维细胞的活化过程[18]。IgE和IgG4抗体对自身抗原产生交叉反应，而识别自身抗原的B细胞将这些抗原再递呈给T细胞，形成正反馈，从而介导组织浸润、炎性反应及纤维化过程，导致疾病进展。由于IgG4抗体并不能参与免疫复合物的形成及补体经典途径的激活[19]，因此在这一过程中，IgG4的具体作用也并不十分明确。

2.2 IgG4⁃RTD的诊断 IgG4⁃RTD的临床表现多样，早期无特异性表现，多数症状与其对应的甲状腺病变相关，比如，HT患者可表现为甲状腺功能亢进、甲状腺功能减低或甲状腺功能正常，部分患者可伴有TPOAb和甲状腺球蛋白抗体（TGAb）水平增高。而RT则可表现为甲状腺结节、局部压迫及炎症表现等。临床上对IgG4⁃RTD的诊断及鉴别诊断主要依据血清IgG4水平及甲状腺组织病理学的改变，其诊断标准满足上述IgG4⁃RD的诊断标准。其中要强调的是，单纯血清IgG4水平的升高并不足以诊断IgG4⁃RTD，因为血清IgG4水平可受感染、结缔组织疾病、免疫缺陷病、肿瘤等多种因素影响，其敏感性约90%，而特异性只有60%[20]。因此，临床上对血清IgG4水平的测定多用于评估疾病的治疗效果及复发风险，组织病理学证据才是诊断及鉴别诊断的关键。

2.3 IgG4与RT RT又称浸润性纤维化甲状腺炎，是一种较少见的甲状腺及其周围组织慢性纤维增生性炎症，可穿破甲状腺被膜侵犯邻近组织和器官，产生压迫症状。1896年由BERNHARD首次报道，其发病率约为1.06∕10万[21]，多见于中年女性，国内临床数据显示，其男女比例约为1∶5[22]，而国外最近数据显示其比例约为1∶4[23]。

RT是目前已知的与IgG4⁃RD关系最为密切的甲状腺疾病。其病理组织学特征为广泛的致密纤维组织增生，纤维化过程导致正常甲状腺组织结构几乎完全破坏，与周围组织紧密粘连，临床上其压迫症状与甲状腺的肿大程度不符，在此过程中还伴有淋巴细胞浸润和自身抗体的出现[24]。FATOURECHI等[23]对 1976—2008 年确诊的RT患者进行回顾性分析，发现大约有一半的RT患者随着疾病进展会出现一个或多个器官不同程度的纤维化改变，因此认为RT可能属于IgG4⁃RD。并且DAHLGREN等[24]发现，3例RT患者的组织学样本中含有大量的IgG4阳性浆细胞浸润，也进一步证实了RT为IgG4相关性甲状腺炎。

RT的临床诊断较为困难，其临床表现不典型，查体多为甲状腺无痛性硬性包块，表面凹凸不平，需与甲状腺恶性肿瘤鉴别。甲状腺癌晚期时由于其原发灶固定、坚硬，和RT鉴别起来难度较大。RT组织学诊断标准为[25]：（1）纤维化过程累及部分或全部甲状腺组织；（2）病变累及周围组织，如带状肌等；（3）浸润的炎症细胞中不包含巨大细胞，淋巴滤泡细胞，肿瘤细胞或肉芽肿；（4）有闭塞性静脉炎证据；（5）除肿瘤外可以看出，虽然大量临床证据支持RT为IgG4相关甲状腺炎，但目前血清IgG4水平及病理组织中是否存在IgG4阳性浆细胞浸润等并没有纳入RT的诊断标准中，IgG4相关指标在RT的诊断及治疗中的作用还需更多的临床证据支持。

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2.4 IgG4与HT 慢性淋巴细胞性甲状腺炎（CLT）是一种以自身甲状腺组织为抗原的慢性炎症性自身免疫性疾病，包括2种类型：甲状腺肿大的HT和甲状腺萎缩的萎缩性甲状腺炎（AT）。其中HT是最常见的自身免疫性甲状腺病，1912年由日本学者HAKAYU首次报道，多见于中年女性。其病因不明，主要与基因、环境、自身免疫因素等多种因素有关。HT的病理改变以甲状腺组织广泛淋巴细胞和浆细胞浸润为主要特征，与IgG4⁃DR多有相似之处。

2009 年LI等[26]对13例HT标本进行IgG4染色，根据IgG4阳性浆细胞每个高倍视野大于20个、IgG4阳性浆细胞∕IgG阳性浆细胞大于30%为分类标准，首次将HT分为两类：即IgG4相关性HT和非IgG4相关性HT。IgG4相关性HT除了符合HT经典的病理学改变外，还表现为大量IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化，并且与其他系统的IgG4相关性硬化疾病的病理学改变相似。此后，LI等[27]以同样的标准再对70例HT病理组织进行研究分析，有27%为IgG4相关性HT，73%为非IgG4相关性HT，并且总结IgG4相关性HT的临床特点为：发病人群以中年男性为主（中位年龄52.7岁），且病情进展快；血清IgG4水平升高明显，TGAb和TPOAb水平均显著升高；甲状腺组织的纤维化和滤泡退化程度更重，彩色多普勒超声检测表现为甲状腺弥漫性低回声；甲状腺功能减低者更多，需要更大剂量的左甲状腺素片替代治疗。然而，IgG4⁃RHT与RT相比，其甲状腺纤维化程度似乎较轻，并且甲状腺外浸润及其他全身症状并不明显。

桥本甲状腺炎纤维化型（FVHT）是HT较少见的一种病理类型，其组织病理学诊断标准为：超过1∕3的甲状腺组织有明显纤维化改变，并且其余组织呈现出HT的典型病理改变[28]。甲状腺组织坚硬且迅速增大，产生严重压迫症状是FVHT的典型临床表现，因此，部分学者认为FVHT似乎与IgG4⁃RD的关系更为密切。2012年DESHPANDE等[29]将FVHT患者与典型的HT患者进行比较，发现FVHT患者甲减发生率更高，甲状腺组织中IgG4阳性浆细胞比例更高，其病理改变与其他IgG4⁃RD的纤维化改变类似，因此作者认为，FVHT属于IgG4⁃RD。但是也有部分文献报道，在非FVHT患者中有部分患者的病理学改变同样符合IgG4⁃RTH[26]。因此，FVHT很可能是IgG4⁃RTH的一部分，但是目前还没有一个统一的病理学诊断标准。

2.5 IgG4与GD 2014年TAKESHIMA等[30]发现，在GD患者中有6.4%的患者血清IgG4水平大于135mg∕dL，该部分患者发病年龄较大，甲状腺低回声区域显著增加，对抗甲状腺药物（ATD）治疗效果较好，并经ATD治疗后有甲减趋势，首次提出血清IgG4水平与GD之间有一定关联，IgG4阳性浆细胞可能参与了GD的发病机制。此后，陆续有文献报道GD患者血清平均IgG4水平升高明显[31]，并且GD患者中IgG4水平明显升高者其ATA及TPOAb滴度更高，初诊时甲状腺功能亢进症（甲亢）程度也较轻。这些临床证据都表明GD或许与IgG4⁃RD 相关。

另外，BOZKIRLI等[32]发现，GD患者合并Graves眼病（GO）时其血清IgG4水平明显比非GO患者高，并且IgG4水平与GO临床活动性评分明显相关。众所周知，目前临床上对中重度GO的治疗方案是以糖皮质激素治疗为主，这与IgG4⁃RD对糖皮质激素治疗效果较好基本一致。

但由于上述临床数据均缺乏组织病理学依据，并不能明确到底是GD∕DO本身与IgG4⁃RD有关，还是其病程中合并了HT或RT使得血清IgG4水平异常，因此，IgG4与GD∕GO之间的关系还需更进一步探讨，这也对临床诊治GO提供了一个新思路。

2013 年，KENTARO等[37]报道了1例甲状腺迅速肿胀并产生压迫症状的中年男性患者，其甲状腺病理组织表现为弥漫性纤维化改变，IgG4阳性浆细胞广泛浸润，同时伴有血清学IgG4水平显著升高，临床高度怀疑RT，但根据RT的治疗后症状并没有缓解，进一步研究发现，其IgG4阴性浆细胞呈现出淋巴瘤特异的单克隆轻链与单克隆重链基因重排的特征，最终诊断为甲状腺黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤。IgG4⁃RD与其他器官组织中发生的MALT淋巴瘤密切相关，比如，唾液腺MALT淋巴瘤、眼附属器MALT淋巴瘤等，但由于相关报道较少，其具体机制不明，各个器官之间的MALT淋巴瘤与IgG4的关系是否有差异，仍有待于进一步探索。

2.7 IgG4⁃RTD的治疗 目前，临床上对IgG4⁃RTD的治疗基本与IgG4⁃RD的治疗方案一致，糖皮质激素是目前对IgG4⁃RD的标准用药，并且激素治疗的疗效是辅助诊断的重要标准。存在甲状腺功能异常者予以相应的抗甲亢治疗、纠正甲减治疗及手术治疗缓解颈部压迫症状。

糖皮质激素目前作为IgG4⁃RD的一线治疗药物，运用于相应的全身各个器官。日本指南建议对IgG4⁃RD患者的激素治疗分为2个阶段：初始3个月每天使用泼尼松0.6 mg∕kg予以诱导缓解治疗，此后再予以低剂量泼尼松（每天2.5～5.0 mg）维持治疗6～12个月预防复发[38]。在激素治疗期间及撤退后，需要监测血清IgG4水平、生化检查、影像学及临床表现等，评估激素治疗的效果及疾病的复发。对于RT患者，糖皮质激素治疗能有效缓解上呼吸道症状、喉返神经压迫症状及改变甲状腺病变组织的大小及硬度；并且早期使用糖皮质激素可以有效延缓病程进展[39]。另一方面，甲状腺素替代治疗是RT引起的原发性甲减的标准治疗，合并甲状旁腺功能减退者，根据临床症状予以相应的对症治疗。而对于HT患者，由于目前缺乏相关临床证据，糖皮质激素治疗暂不推荐用于HT患者的首选治疗。而对于IgG4相关GD患者，其临床治疗仍以抗甲亢治疗为主，糖皮质激素多用于其GO的治疗，激素的用法、用量则根据眼病相应的评分及分级有所不同。

三苯氧胺是目前可以用于糖皮质激素治疗后复发的IgG4⁃RTD患者的二线药物。有研究表明，三苯氧胺可通过影响TGFβ的产生从而抑制成纤维细胞功能。FEW[40]、JUNG等[41]也曾先后报道，三苯氧胺用于治疗RT，不管单独使用或联合持续性糖皮质激素治疗均能有效缓解其临床症状，使病变组织缩小。

最近一项前瞻性临床研究报道，利妥昔单抗对IgG4⁃RD患者的治疗有确切疗效，说明利妥昔单抗启动介导的B细胞溶解的免疫反应是治疗IgG4⁃RD的有效方法之一，不足的是，该研究中的30例IgG4⁃RD患者中并没有IgG4相关甲状腺疾病[42]。SOH等[43]在2013年曾报道，利妥昔单抗用于治疗对糖皮质激素和三苯氧胺无效的RT有显著疗效，其可有效减小甲状腺外炎性肿块及缓解相关临床症状。因此，对于难治性IgG4⁃RTD的治疗，利妥昔单抗可作为其选择之一。

对于糖皮质激素治疗无效的IgG4⁃RD患者，部分免疫调节药物如霉酚酸酯，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6⁃巯基嘌呤等均有相关报道对其有较好的质量效果[38]。但由于缺乏更多的临床证据，这类药物是否能用于治疗对糖皮质激素无效的IgG4⁃RTD患者，还需根据具体情况进一步评估。

由于临床上对RT的诊断具有一定难度，多数RT患者起病隐匿，临床表现为声音嘶哑、吞咽不适、颈部无痛性肿块及呼吸困难等压迫症状，在诊断不明时大部分患者往往会选择外科减压手术或肿块切除术。由于RT患者甲状腺组织纤维化表现，常常累及周围组织，若完全切除病变甲状腺组织难度极大。因此，对于RT患者的手术治疗，主要原则是姑息性切除，缓解局部压迫症状。

3 小 结

IgG4⁃RTD是IGg4⁃RD疾病谱中新发现的一类自身免疫性甲状腺疾病，包括RT、HT、IgG4相关GD等，并且该病与部分甲状腺肿瘤的发生发展密切相关。IgG4⁃RTD及IgG4⁃RD的发病机制目前仍不明确，且诊断尚无统一标准。糖皮质激素是其首选治疗药物，可以有效缓解症状、延缓病程进展。IgG4相关甲状腺炎患者发生甲减时首选左甲状腺素替代治疗，甲状腺肿大明显、局部压迫症状严重者必要时予以手术治疗缓解颈部压迫症状。IgG4相关GD其临床治疗主要以抗甲亢治疗为主，合并GO时根据其病情程度选择不同的激素治疗剂量及疗程，而IgG4是否参与GO的发生发展过程还有待进一步研究，这也许能对难治性GO的临床诊治提供新思路。