同型半胱氨酸、左房扩大与心房颤动之间的关系

杨澜，余晶波，朱吉基

作者单位： 315020宁波，宁波市第一医院江北分院（杨澜、朱吉基）；宁波市第一医院（余晶波）

心房颤动（AF）的患病率、致残率和致死率均较高[1]。文献报道，AF的患病率随着年龄的增大而增加，80岁以上的AF患病率高达10%[2]。AF发作时心房无规律的纤颤可使心房肌的收缩功能发生障碍，导致心输出量下降，当AF患者的最高心室率超过160次/m in时，可引发血流动力学障碍[3]。AF的发生机制目前尚不完全清楚，可能涉及到遗传因素、离子通道和电生理特性等诸多方面。研究报道，炎症和氧化应激可能参与了AF的发生和发展[4]。血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平的升高是心脑血管性疾病、周围动脉闭塞性疾病和静脉血栓形成的独立危险因素[5]。同样，高浓度的血浆Hcy也可以诱导人类心房肌细胞离子通道电重构，促进和维持AF的发生发展[6]。心房内径越大，越有助于子波和折返的形成，AF更易维持和复发。那么，Hcy、左房内径增大及AF三者间存在着怎样的联系目前国内外仍少有报道。故此本文将上述三者的关系进行分析，以期为进一步的临床研究提供参考，报道如下。

1 Hcy与AF

Hcy是甲硫氨酸循环的重要环节和代谢的中间产物。血浆 Hcy浓度高于15 mmol/L定义为高同型半胱氨酸血症（HHcy）[7]。基础研究表明，AF 发作与炎症反应[8]及内皮功能减退[9]等因素有关，而HHcy可导致血管内皮损伤，促进炎性因子的释放，刺激血管平滑肌细胞增生及钙化，影响脂质代谢，促进动脉血栓形成。由此推测，HHcy易导致AF的发作。

有研究发现炎症和氧化应激在房颤的发生和维持中发挥重要作用[10]，炎症因子与抗炎介质、氧化因子与抗氧化剂的失衡是导致心房重构的主要因素之一，而高水平Hcy通过细胞内外浓度梯度和转运装置被动或主动地转运到细胞内，Hcy结构中所含的巯基可参与机体内重要的氧化还原反应及引起氧化应激，Hcy在自身氧化过程中可产生大量过氧化物和自由基，导致氧化应激，是其参与氧化应激的机制之一。心房组织的炎症可导致心肌细胞的变性、坏死、凋亡、纤维化及斑痕形成，可改变心肌细胞的电生理，促进AF的持续。有研究发现，Hcy与AF预后也有显著相关性，且初步证实AF的发生发展与Hcy水平升高相关[11]。Shimano 等[12]发现，成功进行内科射频消融的AF患者，基线Hcy水平高者在随访期内的不良心血管事件发生率较Hcy低者高。Naji等[13]研究了成功电复律为窦律的AF患者，发现血浆基线Hcy＞14.4 mmol/L者随访至18个月时AF复发率明显增加，这充分证实了Hcy升高与AF复发存在一定相关性。

2 AF与左房扩大

AF时心房结构重构主要包括：心房扩大、心房肌细胞超微结构改变和心房纤维化3个方面。郭潮等[14]研究表明心房结构重构在AF的复发和维持中可能起到了更为重要的作用。心房重构参与了房颤的发生过程，随着房颤时间的延长，左房内收缩节律紊乱，心房收缩力下降，左房扩大，扩张的心房容纳更多的折返波，促进心房肌发生结构重构和电重构，维持了房颤的持续存在状态。

Brundel等[15]研究发现，AF患者心房肌钙激活蛋白酶活性增强，核内钙激活蛋白酶-I蛋白表达明显增高，钙激活蛋白酶活性增强与Ica-L蛋白表达下调显著相关，提示蛋白降解的激活可能是AF时心房肌收缩功能重构的原因。因此，AF发生时由于快速心房电活动致细胞内Ca2+超载，并激活钙激活蛋白酶，继而降解肌钙蛋白T或肌钙蛋白I等收缩蛋白，导致心房收缩功能减退，心房内负荷增大，心房被动性扩张，细胞肥大甚至超微结构发生改变，导致心房内各向传导异性加大，为AF的发生和维持提供了有利的病理机制。

AF持续时间越长，心房扩大越明显。AF恢复为窦性心律或心室率得到满意控制后，心房扩大可减轻，甚至消失，但AF时间过长，扩大将不可逆转。病例研究发现，随着左房压力增大，LAD亦随之增大，心肌超微结构呈不均一性损害加重，导致心肌自律性、兴奋性异常增高，AF发生率增加[16]。同时，左房增大伴随心房组织被纤维组织替代，心房组织的传导性不均一，这种结构改变为AF的持续创造了条件。

3 Hcy与左房扩大

心房结构重构可能是心肌细胞去分化的适应过程，是心房肌本身的自我防御，也可被理解为一种不良适应过程，即心肌细胞被纤维组织替代的退化进程[17]。左房内径（LAD）反映了心房的结构重构，LAD的增大可导致心肌超微结构呈不均一性损害加重，导致心肌自律性、兴奋性异常增高，AF发生率因而增加。

Hcy作为氧化应激因子，其含有硫基，在血浆中可以自身氧化生成同型胱氨酸、Hcy混合性二硫化物和Hcy硫内酯，同时产生一系列TJROS（超氧化物阴离子、过氧化氢、羟自由基等），进而导致脂质过氧化，不仅参与心房电重构，也参与了心房的解剖（结构）重构。

张婧等[18]通过临床研究证实，Hcy及C反应蛋白（CRP）与LAD均呈正相关，实验表明心房组织的炎症可导致心肌细胞的变性、坏死、凋亡、纤维化及斑痕形成，引起心房电重构及结构重构，使心房肌的非均一性和各向异性增加及传导速度减慢，有利于折返的形成，从而促进了AF的发生与持续。赵健等[19]临床研究发现，左房内径≥55 mm是为窦性心律二尖瓣病变患者发生AF的高危因素，建议及时手术，以有效防范AF的发生。加拿大房颤注册研究（CARAF）也显示，左房内径＞45mm是AF进展的重要因素[20]。

综上所述，心房重构、氧化应激和AF互为因果，左房内径的扩大及高Hcy在 AF发生和持续中起着一定的作用，可以成为预测AF发生的独立危险因素。