非肌层浸润性膀胱癌临床治疗研究进展

晓 映，李文光

（1南通大学杏林学院，江苏226001；2南通大学附属医院泌尿外科）

膀胱癌是指发生在膀胱黏膜的恶性肿瘤，膀胱癌的发病率在中国占泌尿生殖系统肿瘤发病率的首位，在西方居第2位，仅次于前列腺癌。根据是否侵入膀胱肌层，国内将膀胱癌分为非肌层浸润性和肌层浸润性两大类，约75%新诊断膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）。NMIBC包括病理分期为Ta（非浸润性乳头状癌，约占70%）、T1（肿瘤侵入上皮下结缔组织，约占20%）、CIS（原位癌，约占10%）。NMIBC标准治疗方法为经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）[1]，TURBT 可完全切除肉眼所见肿瘤，术后5年生存率大于88%，但初次治疗后肿瘤复发率高达70%[2-3]，若术前术后辅助药物灌注治疗可以有效降低复发率。本文就非肌层浸润性膀胱癌的临床治疗与药物使用方面的研究进展进行综述。

1 NMIBC的治疗现状

1.1 传统电切除术的改进 2011年版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南推荐TURBT为膀胱肿瘤的重要诊断和治疗方法，此手术创伤小，出血量少，手术时间和住院时间较传统开放性手术明显缩短。闫伟[4]采用双极等离子针状电极对NMIBC进行整块切除，获得包括肿瘤、黏膜、固有层、肌层各层次的病理标本，结果表明该方法效果良好，安全可靠，术后可判断肿瘤浸润深度并进行病理分期。TURBT手术辅助器械也有改良，Naya等[5]采用Acrinol新型染料探针，共聚焦激光显微内镜（confocal laser endoscopy，CLE）可以观察到膀胱原位癌的细胞核。随着辅助器械的进步，手术成像模式上有创新，例如蓝光膀胱镜（blue light cystoscope，BLC）通过术前膀胱内滴注六氨基乙酰丙酸作为光敏剂，蓝光下肿瘤细胞发出红色荧光。对2 949例患者的荟萃分析显示，BLC肿瘤检出率为92%，而白光膀胱镜（white light cystoscope，WLC）肿瘤检出率仅 71%[6]。

1.2 激光切除术的改进

1.2.1 钬激光切除术：钬激光切除术是近几年发展的治疗膀胱癌的新型术式。钬激光波长2 100 nm，较易被水吸收。术中钬激光作用深度只有0.3～0.4 mm，对周围软组织的伤害小，具有优异的汽化切割和止血能力，因此手术操作较为精准。通过非接触方式使得脉冲激光的能量汽泡化，减小吸收系数，大部分能量作用在远端汽化泡与组织液体的交界面，从而更好地分离浅表组织，剩余热能可以封闭小血管而迅速止血。Muraro等[7]比较钬激光切除术与等离子电切除术对NMIBC的治疗效果，结果显示钬激光切除术出血量少，止血效果好，不引起闭孔反射，术后修复创面时间较短。

1.2.2 Revolix 2 μm 激光切除术：Revolix 2 μm 连续波医用激光手术治疗系统由德国LISA laser公司生产，因其波长约为2 μm而得名。它采用半导激光泵和连续光模式，集一般激光的汽化方式和钬激光切割特点等诸多优点于一体。通过裸光纤传输能量，激光功率30～50 W。手术在电视监视系统下进行，使用连续冲洗切除镜，在光纤指示灯的引导下使光纤末端接近肿瘤组织表面，沿着肿瘤基底周围进行切除，根据肿瘤体积选择做不同的切除方式。激光穿透组织的深度约3 mm，去除肿瘤组织后凝固层仅1 mm，因而不会导致严重的组织水肿和坏死等不良反应。Macchione等[8]采用2 μm激光切除术治疗NMIBC，手术均获成功，其手术时间、术后复发率、住院时间均少于传统电切术，且无闭孔神经反射出现。

1.2.3 绿激光切除术：利用磷酸钛氧钾晶体将波长1064 nm的Nd：YAG激光转为532 nm的绿激光，术中使用的绿激光系统功率一般为60～80 W，需要配合侧出光光纤、绿激光汽化镜以及生理盐水灌注洗涤，术后再立刻行表柔比星灌注。苏彦慧[9]对绿激光手术与TURBT进行对比分析，认为绿激光具有手术创口小、出血少、恢复快、并发症少等优点，尤其适用于膀胱侧壁肿瘤及老年患者。

1.3 药物灌注治疗 高复发率和复发后向肌层浸润性膀胱癌发展是TURBT治疗NMIBC的难题，药物灌注在预防NMIBC复发和进展方面起到重要作用，临床常采用手术联合药物灌注的治疗方案。应根据肿瘤的等级决定相应治疗方法，低等级Ta期肿瘤的治疗主要对所有可见肿瘤和部分周围肌肉组织行经尿道完全切除术[10]，对切除组织进行病理检查，将风险分级作为后续治疗的依据。如果切除的肿瘤以低级别Ta为特征，治疗通常以切除术结束，但在某些情况下需要再进行膀胱内丝裂霉素灌注治疗。如果切除的肿瘤组织是高等级的T1期或Tis期，则需要膀胱内灌注卡介苗进行为期6周的诱导，接下来可能需要1～3年持续卡介苗灌注治疗[11]。有些已经进展为较高级别的肿瘤无法由单一手术根治，可能存在影像学检查不能明确的微转移灶，甚至还需要行第二次TURBT及灌注治疗。临床上使用的灌注药物主要分为：免疫制剂如卡介苗，卡介苗联合干扰素；化疗药物如丝裂霉C素、表柔比星、多西他赛、吉西他滨、羟喜树碱等。卡介苗被认为是治疗NMIBC最有效药物之一，其介导的细胞毒作用可能是重要的抗癌机制[12]。Sylvester等[13]对NMIBC灌注治疗比较研究显示，接受卡介苗灌注患者的死亡率低于表柔比星，复发率低于丝裂霉素。除了对不同级别肿瘤选择不同药物进行灌注外，给药方式也能改善复发率。Jung等[14]使用膀胱内电动给药（electromotive drug administration，EMDA）治疗 NMIBC，利用电流改善药物递送，灌注用药物是丝裂霉C素（MMC），对236例Ta期和T1期患者进行MMC-EMDA与MMC灌注比较，结果显示MMC-EMDA可降低复发率和延迟复发时间。另外，髂内动脉局部介入化疗对高龄晚期膀胱癌患者是一种安全可靠的方法，能提高肿瘤组织周围的药物浓度而增加肿瘤对药物的敏感度。

1.4 中西医结合治疗 某些中草药对膀胱癌细胞有直接杀伤，抑制增殖，诱导凋亡，减少转移以及调节免疫功能的作用[15]。杜永辉[16]研究白术挥发油对人膀胱肿瘤细胞T24生物学行为的影响，发现T24细胞增殖的抑制率与药物剂量成正比，细胞凋亡率在药物剂量150 mg/mL时达峰值，IC50为100 mg/mL，透射电镜观察显示药物剂量100 mg/mL对癌细胞有较显著的杀伤作用。采用CCK-8和平板克隆技术检测不同药物对膀胱癌T24、5637细胞生长的影响，显示雷公藤内脂醇联合糖皮质激素对肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭具有明显的抑制作用。

2 NMIBC新治疗方案的发展

NMIBC常用治疗方法都有各自的局限，然而影响治疗效果的因素众多，包括肿瘤形态、位置、大小、分期、分级、病灶数量、复发史和原位癌（CIS）等。Rieken等[17]对比欧洲泌尿外科学会（EAU）有关膀胱尿路上皮癌治疗后结局分类报告和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）有关NMIBC风险评估报告，发现当采取不同的分类模式时，近38%患者分到具有复发风险的组别，近12%患者分到具有进展风险的组别，对于未被确定级别和风险层次的肿瘤患者而加以治疗则会导致更高的复发率或进展率。这是由于肿瘤的异质性以及关键基因表达的差异导致不同患者对各种治疗的敏感性不同，从而产生疗效与预后的差异。因此，对肿瘤患者进行精准评估，选择靶点实施个体化治疗已成为趋势。

EAU对近几十年各类膀胱癌治疗进行回顾分析，指出对于特定病例有必要进行第二次TURBT和灌注治疗[18]。术后灌注化疗药物的选择要因人、因病情而定。灌注治疗分为术后即刻、诱导治疗期和维持治疗期，不同时期需要不同药物灌注。一旦发现某种灌注药物出现并发症，需要酌情更换药物，如并发症较轻，则尽量不更改既定的治疗方案，如果出现血尿等严重并发症，应该选择刺激性小的药物。如果无其他药物选择，可以适当改变治疗方式。临床上常用的卡介苗滴注尽管对大多数患者有效，但在较高级别NMIBC中可能出现卡介苗毒性或无效反应。Sylvester等[19]发现70%以上患者在接受BCG治疗中出现毒性反应，超过25%患者因毒副反应而终止治疗。如果患者接受充分的BCG治疗而疾病无明显好转，或者复发，或者进展为更高级别NMIBC，则认为卡介苗治疗无效。如果没有针对NMIBC的靶向治疗，BCG治疗无效患者除了放疗和膀胱切除术外没有更好的选择。

由于NMIBC特点为高复发性，选择肿瘤标志物来早期预测肿瘤复发有重要意义。有研究发现，不携带ARIDIA突变基因的肿瘤患者在BCG治疗后的无复发生存率较高，ARIDIA基因突变与几种癌症的不良预后情况有关联，并且已被证明它的存在与高级别的膀胱癌有关[20]。目前尚未明确ARIDIA基因突变与BCG治疗的关联因素，需要进一步的工作来阐明ARIDIA突变基因是否为预测BCG治疗的生物标志物。因此，不能仅仅研究单个基因，需要在全基因组水平上研究膀胱癌基因表达谱差异，对NMIBC的分子机制进行阐述，从而寻找适合早期诊断以及预测人群基因易感性的新型肿瘤标志物，这类生物标志物可能有助于指导化疗药物的最佳使用方案以及手术干预。

Bakkar等[21]对81例膀胱癌患者采用高效液相层析和DNA测序技术研究，发现FGFR3突变在低级别病理分期、分级膀胱癌中高频发生，而TP53突变在高级别病理分期、分级膀胱癌中高频发生，据此能鉴别两条不同的肿瘤通路。对于FGFR3和TP53突变分子的分类研究构成了肿瘤分子分类学的基础，从而有助于识别具有不同进展风险的患者。通过新一代测序技术（new generation sequencing，NGS）鉴定基因组改变，以预测疾病过程和治疗反应，结合患者临床危险因素和风险类别，有望对NMIBC复发、进展风险进行个性化综合评估，量身定制靶向治疗。可以对NMIBC患者尿液沉积物、肿瘤标本以及血浆循环肿瘤细胞进行DNA测序，但目前尚无证据表明哪肿标本更好，也未肯定有意义的分子标记可以利用。已报道的mRNA和ncRNA（miRNA和lncRNA）异常表达目前仍是实验性的，尚需要探索最佳的分析方法和分析条件。目前针对特定基因改变的靶向治疗在多种肿瘤中取得突出成效，但在NMIBC中的临床研究仍处于初期，尚未有指南推荐的靶向治疗方案。随着基因组学的发展。通过检测NMIBC标志物的异常改变，为靶向治疗方案的选择提供重要依据，针对特定基因改变使用相应的治疗，从而为NMIBC患者带来福音。

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