紫草膏治疗阿帕替尼所致手足综合征1例

★ 张潇潇 张莹（.天津中医药大学 天津 30093；.天津中医药大学第一附属医院 天津 30007）

甲磺酸阿帕替尼是一种VEGFR-2抑制剂，可以高度选择性阻断血管内皮生长因子与受体结合后的信号转导通路，通过抑制血管生成而发挥抗肿瘤作用。2014年10月阿帕替尼获国家食品药品监督管理局（CFDA）批准，用于治疗既往至少接受2种化疗后进展或复发的胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。通过以往多中心Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，可以肯定阿帕替尼在晚期胃癌、晚期乳腺癌、晚期NSCLC中的作用，同时，一些个案报道也显示出阿帕替尼对于甲状腺癌、卵巢癌、恶性纤维组织细胞瘤等恶性肿瘤的积极作用。但不容忽视的是，阿帕替尼虽然有着显著治疗恶性肿瘤的作用，其不良反应也给患者及临床医生带来了极大的困扰。由于靶点在皮肤组织大量表达，受到抑制后可能阻断皮下毛细血管修复机制，引起血管退行、继发血管修复能力下降，因此手足综合征是阿帕替尼最常见的一种非血液学毒性［1］，常常影响其临床应用。本病例中的患者为甲状腺癌，使用阿帕替尼治疗后效果显著，但是出现严重手足综合征，应用紫草膏治疗，疼痛症状及手足皮损明显改善。

1 典型病案

赵某，男性，78岁，2014年10月体检发现颈部肿块，于天津医科大学总医院完善相关检查考虑甲状腺癌，除外手术禁忌后于2014年11月19日全麻下行全甲状腺切除+左侧功能性淋巴结清扫。术后病理示：左叶及峡部癌，考虑髓样癌。患者术后未行放化疗，间断口服中药。2016年9月因“咳嗽痰多、颈部紧箍感1月”就诊于天津肿瘤医院，查甲状腺彩超示：双侧颈部及气管周围多发实性肿物-考虑转移瘤，住院治疗予对症处理后症状缓解。2016年11月咳嗽、喘憋症状加重，就诊于天津中医药大学第一附属医院查胸部示：右肺下叶结节，最大者直径约1.8cm，左肺下叶多发小结节（考虑肺转移）。查颈部彩超示：右侧颈部多发肿大淋巴结，较大者约1.26cm×0.99cm，遂开始口服甲磺酸阿帕替尼500mg qd。2016年12月患者出现手足麻木、严重刺痛，影响行走及日常生活，手掌、足底皮肤红斑脱屑、皲裂，可见硬结样水泡，诊断为手足综合征。服用艾坦5个月后于2017年4月25日复查胸部CT：右肺下叶结节影较前缩小，最大者直径约1.4cm；颈部彩超示肿大淋巴结较前减小，较大者约1.1cm×0.9cm。

治疗情况：依据美国国家癌症研究所（NCI）制定的常见不良反应事件评价标准（CTCAE）4.0版，本例患者的手足综合征为3级［2］。

首先嘱患者暂停服用阿帕替尼，并嘱其注意手足部保暖、穿宽松柔软的鞋袜以减轻刺激，避免接触刺激性物质如化学洗涤用品等，但症状未见明显缓解。遂予以院内制剂紫草膏（批准文号：津药制字（2001）Z第0228号），嘱患者早晚洗净手足部皮肤后取少量紫草膏薄涂于患处，2次/日。1周后门诊随访，患者自诉使用紫草膏后手足部疼痛明显减轻，脱屑、皲裂等皮损趋于愈合，分级减轻为1级，后继续服用阿帕替尼，剂量维持在250mg，qd。未再发生手足不良反应。

2 讨论

手足综合征（hand-food syndrome，HFS）也被称作掌跖红斑、肢端红斑等，是一种抗肿瘤药物导致的皮肤毒性反应，典型表现包括手掌及足底部红斑、脱屑、刺痛［3］。美国国家癌症研究所（NCI）在其制定的CTCAE 4.0中将HFS分为3级：1级为无痛性轻微皮肤改变或皮肤炎（如红斑、水肿、角化过度）；2级为痛性皮肤改变（如剥落、水泡、出血、肿胀），影响工具性日常生活；3级为重度皮肤改变，伴疼痛，影响个人日常生活活动。HFS的机制尚不明确，有可能与手足部血运丰富、局部压力、手掌DPD酶活性减低、汗腺排出过多有关［4］。本例患者手掌、足跖部出现明显剥落、红肿、疼痛，虽然不会危及生命，但是影响患者正常生活，对患者的心理及生活质量造成极大的影响。对HFS的治疗通常包括软化角质、缓解疼痛、促进愈合等方面，常用的药物为尿素软膏、利多卡因软膏等［5］。

传统中医典籍中并无手足综合征的病名，现代医家将此类症状归结为“痹症”。中医认为该病为患者素体失于调养、不耐药物，阴血内虚，与外来药物相合，客于肌表，肌肤气血失和，发为痹症。而本例中的患者为老年男性，《内经》云：“七八肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极，八八则齿发去。”本属肝肾不足、阴精衰少，加之患病多年，耗伤津液，阴血不足，服用阿帕替尼后正气愈加亏虚，无力推动气血运行，使气血瘀阻，表现为皮肤红肿、脱屑、疼痛。

紫草膏是由中药紫草、当归制成，具有清热解毒、凉血活血之功。当归性甘温，养血和血，使血脉通则痹痛止。紫草最早记载于《神农本草经》，被认为能“主心腹邪气五疸，补中益气，利九窍，通水道”。历代医家通过总结经验，认为紫草味甘、咸，性寒，归心、肝经，具有凉血、活血、解毒透疹的功效。而现代学者对紫草的药理作用研究更加深入，发现紫草具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧化等作用［6-7］。此外，有学者发现紫草中提取的紫草素能够显著降低氧化应激，下调基质金属蛋白酶-1的表达，减缓这种内肽酶对细胞外基质胶原的降解，从而起到保护角质形成细胞、成纤维细胞免受氧化应激反应的作用［8］。另一方面，紫草素能减少瘢痕相关成纤维细胞中的胶原蛋白的产生并诱导其凋亡，可以用于瘢痕修复的治疗［9］。章莉等［10］认为紫草中的含萘醌类色素及多糖化合物具有抗炎、抑制组胺释放的作用，同时能抑制TNF-α的表达，并观察到以紫草为主药制成的复方紫草油能减轻湿疹模型小鼠的炎症反应、降低血清中的炎症细胞因子IL-2、TNF-α。李丽丽等［11］以单药紫草制成紫草油治疗晚期肿瘤患者Ⅰ期压疮，7天后治疗组总有效率显著高于对照组。

3 总结

对于晚期胃癌、晚期NSCLC等多种恶性肿瘤患者，甲磺酸阿帕替尼已经成为一种十分重要的药物，虽然阿帕替尼的临床疗效显著，但是很多患者在服药过程中出现了手足综合征这一严重影响患者正常生活的不良反应。目前对于阿帕替尼导致的手足综合征尚无特效药物，一般建议外用温和的保湿护肤剂或配合口服维生素B6［3］，也有学者使用中药注射液、中药汤剂内服或中药熏洗剂、油膏剂外用来治疗［12］。而中药外治法能通过透皮吸收，直达病所，迅速起效，吴尚先在《理瀹骈文》中提出：“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳。”说明外治法与内治法在原理上实为大同小异。外用紫草膏治疗HFS可明显缓解患者的症状，但不足之处在于对药物尚无规范用量，未来可以进一步对其机制进行深入研究，以明确最适宜的用量及用法。

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