放射性肺炎的发病机制及中西医结合治疗进展

戴芳芳，崔 勇，李冠龙，张 欣，杨文超

(山东省寿光市人民医院，山东 寿光 262700)

放射性肺炎系由肺癌、食管癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、纵隔肿瘤或胸部其他恶性肿瘤经放射治疗后，在放射野内的正常肺组织受到损伤而引起的炎症反应。该病的发生率为5%～50%，严重肺炎发生率为10%～20%，病死率高达50%[1]。尽管近年来放疗手段不断进步，以调强放疗及适行放疗为主，但是该病的发生率仍高达30%[2]。放射性肺炎的发生不仅限制肿瘤的放疗总量，降低了肿瘤局部控制率，而且严重影响患者的生存质量和远期生存率。一旦发生肺炎，临床上以激素治疗为主，但激素有诸多并发症，只能暂时缓解症状。中医药是我国的传统瑰宝，中药具有整体调节特点，可通过多个环节及因子发生作用，对病理发生过程复杂的疾病可发挥综合优势，近年来研究和实践表明中医药在放射性肺炎治疗方面有良好的作用及发展前景。现将近年来放射性肺炎的发病机制及中西医结合治疗放射性肺炎的研究进展概述如下。

1 发生机制

放射性肺炎的发生机制主要是由于照射引起照射野局部细胞因子的产生，导致肺纤维化。放射性肺炎的发生具有多元性，其中巨噬细胞、肥大细胞、成纤维细胞、肺泡型细胞等均参与了其形成过程。研究发现，与放射性肺损伤的发生发展密切相关的细胞因子主要包括转化生长因子-β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管紧张素转化酶(ACE)、白细胞介素-6(IL-6)等[3]。

1.1TGF-β1TGF-β1是目前国内外学者研究公认的可作为预测放射性肺炎的重要因子，它是由肺泡巨噬细胞释放的一种促纤维化细胞生长因子，是迄今发现的最强的细胞外基质沉积促进剂。它能够促进成纤维细胞分裂、增殖、分化、成熟，使成纤维细胞产生细胞基质蛋白，从而可大量合成胶原蛋白，增加间质内的胶原成分，还能诱导这些细胞产生 TNF、IL-1、PDGF等细胞因子，而且刺激各种细胞外基质成分的合成和沉积，抑制蛋白水解酶的产生，从而可大量合成胶原蛋白，增加间质内的胶原成分，使细胞外基质沉积进一步增加，加速了肺纤维化的过程[4-5]。多个临床研究发现，TGF-β1与放疗后放射性肺炎的发生密切相关，在放疗结束时的TGF-β1表达水平可反映放射性肺炎的发生风险水平。林胜友等[6]发现TGF-β/Smad信号通路可调控放射性肺炎的发生。张燕燕等[7]总结了肺癌放疗后放射性肺炎相关预测因素，指出TGF-β1为放射性肺炎的重要预测因子。此外，祖国医学发现，中药对于放射性肺炎的治疗作用很多都是通过抑制TGF-β1蛋白的表达发生作用的。张海等[8]发现益气活血中药能降低放射性肺损伤大TGF-β1蛋白的表达，验证了益气活血中药具有减轻放射性损伤早期炎症反应及减缓后期放射性肺纤维化形成的作用，有较好的防治放射性肺损伤作用。李季等[9]在研究中发现川芎嗪组放疗后血浆TGF-β1含量明显低于对照组，表明川芎嗪可以降低胸部放疗后血浆TGF-β1的含量，证实川芎嗪对TGF-β1水平的抑制可有效预防放射性肺损伤的作用。李丽等[10]在常规西药治疗的基础上加用生脉注射液、丹参注射液和痰热清注射液治疗放射性肺炎可以更加显著地降低血清中的TGF-β1等相关炎性因子的水平。孔祥鸣等[11]发现，在放射照射后初期，大鼠血清TGF-β1浓度就显著增高，而痰热清却能使血清TGF-β1浓度持续下降，起到减轻放射性肺炎的作用。

1.2PDGF PDGF是一种贮存于血小板α颗粒中的碱性蛋白质，对肺血管平滑肌细胞肥大增生及新生血管的产生具有一定的促进作用。另外，它还能通过肺实质细胞的相互作用参与上皮细胞增生和修复，促进间质细胞增生和胶原沉积。PDGF是低分子量促细胞分裂素，能促进有丝分裂，对特定的细胞群具有刺激其分裂增殖的能力。PDGF的大量分泌可加快细胞外基质代谢，促进细胞胶原的合成而抑制分解，导致大量细胞外基质沉积于间质，从而促进纤维化发生。研究表明中药苦参碱具有抗纤维化作用，其主要作用机制与抑制细胞因子(如PDGF、TGF-β1、IL-1、IL-6等)的生成和减少细胞活化、增殖、合成、分泌胶原成分等有关[12]。

1.3TNF-α TNF-α是一种具有强效促炎性反应的细胞因子， 它不仅能介导免疫过程直接抑制杀伤肿瘤细胞，还能作为体内细胞因子调节的启动因子， 对局部反应具有强有力的作用。在TNF-α的作用下, 血管内皮细胞发生反应性改变，前列腺素的合成增加，诱导中性粒细胞、淋巴细胞等炎性细胞的渗出，启动肺组织炎性反应。此外TNF-α引发IL的合成释放，产生细胞因子的瀑布效应，因此TNF-α在肺纤维化的发病机制中起着关键作用[13]。Bao等[14]研究发现，大鼠的肺泡巨噬细胞、Ⅱ型肺泡细胞以及气管、 支气管上皮细胞在经过2 h射线照射后就开始出现持续4周的TNF-α高度表达，达到高峰后开始下降至较低水平，大约在第24周时可接近正常值。由此推断血清TNF-α对早期放射性肺损伤敏感度高， 对早期放射性肺损伤的发生、发展起到较好的提示作用。刘文其等[15]也发现放射性肺损伤大鼠血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平变化对早期放射性肺损伤非常敏感,且对早期放射性肺损伤急性炎症的发生、发展发挥积极作用，但对晚期纤维化可能作用不大。王静等[16]发现黄芪、金银花、当归等药物组成的益气活血养阴解毒方可通过下调放射线刺激下TNF-α、TGF-β1的表达，发挥良好的治疗作用。

1.4ACE ACE是由主要由肺内皮细胞分泌的一种酶，它的主要作用是将血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)水解转化成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)。而血管内皮细胞是放射性损害的靶细胞之一，因此发生放射性肺炎的患者经常会使血清和肺的ACE含量发生变化。ACE的活性与急性肺损伤的程度呈负相关，血清和肺内ACE的含量水平下降越明显，肺损伤的程度越重，提示预后较差。研究发现， 发生放射性肺损伤组的血清ACE水平均明显低于未发生组，推断ACE可能对于发生放射性肺损伤和肺纤维化具有一定的抑制及对抗作用，可以通过检测血清中ACE含量预测放射性肺损伤的发生及其发生的严重程度[17]。Gao等[18]研究表明高剂量卡托普利可以减轻肺纤维化且有效的服药开始日期是照后35 d，作用机制是卡托普利通过抑制局部高浓度ACE的作用起到抗纤维化的作用。

1.5IL-6 IL-6是一种能调节机体炎症反应和免疫反应的多功能细胞因子，在由放射性肺损伤、感染或外伤引起的急性炎症反应中，IL-6可诱导肺内的成纤维细胞的募集、分化和增生，促进急性期反应蛋白(主要是C反应蛋白、血清淀粉样蛋白-A)的合成，从而调节机体的免疫反应和炎症反应，因此患者血清总 IL-6水平的异常增加可以作为放射性肺炎发生的独立的预测因子[19]。 Siva等[20]通过对11例肺癌患者观察在受照射前、中及后的肺泡灌洗液中IL-6浓度，发现照射前的肺IL-6浓度明显低于照射后肺IL-6浓度。提示IL-6与放射性肺炎的发生密切相关。刘轩等[21]研究中药复方平肺口服液对放射性肺炎大鼠肺组织肥大细胞的分布和细胞因子IL-6表达的影响，结果显示中药复方平肺口服液能够通过在肺组织抑制肥大细胞的聚集和IL-6的合成进而预防大鼠放射性肺炎的发生。此外，清肺化痰去瘀疗法联合激素治疗对于放射性间质性肺炎具有确定的疗效，其主要作用机制与可有效地降低血浆中IL-6和TGF-β1水平有关[22]。梁敉山等[23]也发现痰热清能降低放射性肺炎患者的IL水平，减轻炎症反应水平，改善临床疗效。

2 中西医结合治疗放射性肺炎进展

目前， 放射性肺炎的西医治疗方法一般以糖皮质激素治疗为基础，严重时加用抗生素、支气管扩张剂、化痰等药物治疗。虽然这些治疗措施有效，但总体疗效不满意， 且激素治疗后有免疫抑制、诱发二重感染、促使肿瘤转移和发展、消化道出血、高血糖、高血压、电解质紊乱、撤药综合征等不良反应，限制了其临床应用的剂量及范围。因此，研究中西医结合疗法，从而达到优势互补、提高疗效、防治治疗过程中的并发症是十分必要的。

放射线具有高能、快速、穿透力强、热源性等特点，中医学认为放射线为热毒之邪，热能化火，而癌症患者多有正气不足。邪之所凑，其气必虚，热毒伤肺，最易耗气伤阴化火，进而痰结血瘀，肺失宣发肃降，引起神疲乏力、气短、自汗、咳嗽、痰白或微黄、质黏、咯吐不爽，喘促，或有身热，心烦口干欲饮等气阴两伤的证候。本病属于本虚标实之证，总属肺阴亏虚，兼有热毒、痰浊、血瘀。王锡恩等[24]认为放射线属“热毒”，热毒之邪，灼伤津液，因其具有穿透性，致病与一般热毒之邪不同，直接损伤肺脏血络。 其病机为肺热血瘀，气阴两伤，宣肃失司，临床表现为免疫功能下降，骨髓抑制，组织纤维化。王文成[25]认为本病临床上主要表现为气阴两虚、热毒炽盛兼血瘀证，故益气养阴润燥、清热解毒兼活血化瘀是其治疗大法。总体上说，中医治疗当养阴润肺、清热化痰、理气活血为主，治疗方式分为验方治疗和中成药治疗两种。

2.1验方治疗辅以西医治疗 朱兆承等[26]以南沙参、麦冬、知母养阴润肺，以黄芩、生地清热解毒、养阴生津、凉血止血，瓜蒌、贝母清热化痰、宽胸理气，丹参、白芍活血化瘀、养血敛阴，桔梗、杏仁升降相济、开宣肺气，辅以甘草清热解毒、调和诸药。合而用之,共奏养阴润肺、清热化痰、理气活血之功。实验证明：治疗组总有效率85.7%,对照组总有效率61.9%,2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。证实中西医结合治疗放射性肺炎较单纯西医治疗具有明显的优势,值得临床推广。巴艳等[27]采用清热解毒、养阴润肺、活血化瘀中药配合抗生素、抗凝疗法及吸氧、平喘、止咳等西药治疗放射性肺炎患者36例，结果显效17例，有效15例，无效4例，总有效率占88.89%。彭仁通[28]采用麦门冬汤配合激素、抗生素治疗放射性肺炎36例，结果其有效率明显高于单用激素、抗生素者(P<0.01)。林月生等[22]发现清肺化痰去瘀疗法联合激素治疗对于放射性间质性肺炎具有确定的疗效。兰映天[29]自拟益气润肺解毒汤结合西药治疗放射性肺炎74例，结果有效率明显高于单纯西药治疗者(P<0.01)。陈少卿[30]采用参麦贝休汤配合激素治疗放射性肺炎28例，结果显示能较快减轻症状、体征，减少激素的用药时间，减轻激素的不良反应。张霆等[31]分别使用单纯激素和抗生素(对照组51例)、清金润肺汤结合激素和抗生素(治疗组53例)治疗放射性肺炎，结果治疗组放射性肺炎综合疗效、生活质量状况、胸片疗效及中医症状积分等指标改善情况优于对照组(P<0.05)。清金润肺汤对激素和抗生素治疗放射性肺炎有一定的增效作用，且可改善患者生活质量。

2.2中成药治疗辅以西医治疗 李丽等[10]在常规西药治疗的基础上加用生脉注射液、丹参注射液和痰热清注射液治疗放射性肺炎可以更加显著地降低血清中的TNF-α、TGF-β和 IL-6等相关炎性因子的水平，可以收到更加显著的治疗效果。杨洁等[32]在激素治疗基础上加用参麦注射液，联合组总有效率优于对照组(P<0.05)，证实参麦注射液治疗放射性肺炎，可提高肿瘤患者的免疫功能，改善生活质量。李季等[9]发现川芎嗪注射液加用包括激素、抗生素在内的西医治疗可以降低放疗肺损伤患者的血浆TGF-β1含量，降低放射性肺炎与放射性肺纤维化的发生率，改善肺功能，无明显不良反应、安全性好，可起到较好的预防放疗后放射性肺损伤的作用。徐扬等[33]通过随机对照实验，发现放疗的同时联合使用痰热清注射液和复方苦参注射液，可有效地减少放射性肺炎的发生，并可提高患者免疫功能，提高生活质量。薛志红等[34]将丹红注射液加用激素分为治疗组，对照组为单用激素组，治疗结果显示：治疗组痊愈8例，好转10例，无效3例，治疗总有效率为85.7%，而对照组痊愈5例，好转8例，无效8例，治疗总有效率61.9%，2组治疗效果比较差异有统计学意义。研究结果表明丹红注射液对放射性肺损伤有一定的辅助作用，可以提高患者的生存治疗，减轻放疗的不良反应。此外，衷敬华[35]发现百令胶囊能从不同程度上抑制或减轻肺泡的炎性反应，并能抑制肺纤维化的进程，从多途径有效保护肺组织，从而减轻损伤，且预防优于治疗，防治效果优于地塞米松，未发现任何不良反应。

总之，中西医结合治疗放射性肺炎较单纯西医治疗具有明显的优势，值得临床进一步研究及推广。其作用的机制主要与调节放射性肺损伤的发生发展相关的细胞因子的表达有相关。但是中药成分复杂，其发挥作用的方法及途径多种多样，这给进一步的研究增加了难度，其与西药的协同作用也更需要进一步研究。此外，由于放射性肺炎具有慢性迁延加重的病理演变特性，因此对于中西医结合治疗放射性肺炎的远期治疗效果尚需进一步观察研究。

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