血清可溶性ST2水平与心力衰竭的相关性研究

燕亚茹 综述 刘美霞 审校

(1.河北北方学院研究生院，河北 张家口 075000；2.河北省人民医院心内科,河北 石家庄 050051)

心力衰竭是由于各种原因导致心肌结构和功能异常，引起心室收缩功能和/或舒张功能(充盈)受损的临床综合征，是各种心血管疾病逐渐进展到的最后阶段，它具有两大显著特点：发病率及病死率均较高，是导致心血管疾病患者死亡的主要原因之一。目前，临床上最常用的心力衰竭标志物为利钠肽类标志物如脑钠肽(BNP)、N端前脑钠肽(NT-proBNP)，其升高、降低程度可反映心力衰竭的严重程度及预后。然而，血浆中利钠肽类水平易受年龄、性别、体重指数、左室肥大、心肌梗死、心动过速、右心室负荷过重、感染、低氧血症、肾功能、肝硬化、败血症等诸多因素影响[1-2]，因此需更好更有力的可靠心力衰竭生物学标志物作为BNP/NT-proBNP的补充手段[3-5]来辅助心力衰竭的诊断、预后评估等。

近年来发现，可溶性ST2(sST2)在心肌细胞受到机械应力时产生，参与心力衰竭心脏重构和心肌纤维化[4]，并在心力衰竭的诊断和治疗中具有较高的预测价值，可作为危险分层和判断预后的依据[6]。其中，sST2作为一种新的生物标志物已被列入2013年ACCF/AHA指南[7]和2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南[8-9]，且最新的美国心力衰竭指南也将其作为推荐指标[3,10]。现就sST2在心力衰竭中的作用做一综述。

1 ST2的生物学特性

1.1 sST2的发现

ST2是Toll样白介素(IL)-1超受体家庭的成员之一，其正式名称为白介素-1受体样蛋白1。ST2 基因于1989年在Tominaga等[11]的研究中被发现。在Schmitz等[12]发现IL-33为ST2的特异性功能配体之前，sST2一直被认为是孤儿受体，至此，有关ST2的研究才有了进一步进展。

1.2 sST2的结构

人ST2 基因全长约40 kb，定位于染色体2q12。Kumar等[13]用 Northern 印迹方法在人类骨骼肌、脑、心脏、胰腺中发现了114 kb的ST2基因转录本。根据剪切部位的不同，ST2 基因主要编码两种不同的亚型，即跨膜型 ST2(ST2L)和sST2。 ST2L的结构与IL-1受体相似，它含有3个胞外免疫球蛋白G结构域、1个跨膜结构域和1个胞内Toll样/IL-1受体结构域；但上述的结构sST2却并没有，而是由9个氨基酸组成的独特序列在C末端取而代之。

1.3 sST2的功能

ST2L和IL-33结合后被激活，组成了一个新的细胞内信号转导通路，可引起核因子 κB(NF-κB)的激活，进而参与T细胞介导的免疫应答，在多种炎症、免疫疾病中起着重要的作用。由于sST2并无跨膜结构域及胞内结构域的组织结构，所以此亚型只存在于循环中[14]；但此亚型可作为诱饵受体，与IL-33结合，并将IL-33与ST2L的信号通路阻断。

2 IL-33/ST2信号转导通路在心力衰竭中的作用

在刚开始发现IL-33/ST2L信号通路的时候只是认为它与细胞增殖、炎症及自身免疫性疾病密不可分[12]；但近年来越来越多的实验研究结果显示，激活的IL-33与ST2信号通路与心脏所承受的机械应力显著相关，并且IL-33与ST2结合的复合物随心力衰竭患者心脏承受的负荷增加而增加[15]。Sanada 等[16]在IL-33和ST2包括临界诱导产生和心肌保护信号系统的研究中也充分证明了IL-33/ST2L通路对心脏的保护性作用。在临床研究中也证实，ST2L/IL-33信号通路可起到减少细胞坏死、延缓心室重构、改善左室功能及提高生存率的作用。

在心力衰竭不断加重的同时，IL-33和ST2表达伴随着心室壁压力和室壁肌纤维所承受的负荷加重也明显增多[16-17]，IL-33与ST2L结合形成的复合物被活化后将信号传递至细胞内，经过一系列信号分子，如IL-1相关蛋白激酶、髓样分化因子88和肿瘤坏死因子受体相关因子6等，将NF-κB和促分裂原活化蛋白激酶激活调节基因转录抑制炎症及心室重构，发挥保护心脏的作用。然而，sST2作为一种由机械应力诱导产生的蛋白，在心力衰竭的发生发展中也大量产生，且作为诱饵受体，可与IL-33结合后抑制NF-κB的活化，从而将IL-33/ST2信号通路的传递阻断，抑制发挥保护性机制的作用，进而发生心肌重构加速和心室功能障碍[18]，促进心力衰竭的发生发展。

3 sST2和心力衰竭的诊断

近年来，国外有诸多研究竞相报道sST2在心力衰竭的诊断方面有辅助意义。比如国外学者Aldous等[19]研究发现，在诊断心力衰竭方面sST2与BNP类似，而将两者联合用于诊断心力衰竭可能显著提高诊断的准确性。该科研还揭示了ST2与BNP相结合可大大提升对于心力衰竭患者死亡率预测方面的准确性[20]，而且与BNP等生物标志物相比，sST2的浓度并不受年龄、性别、体重指数、肾功能及由缺血或非缺血等病因引起的心肌问题的干扰。Luo等[21]学者测定并分析了sST2、IL-33在376例心力衰竭患者中的水平与作用，且与 NT-proBNP 进行了对比分析。研究结果显示，血清IL-33和sST2浓度在心力衰竭患者中明显高于非心力衰竭组患者。sST2在诊断心力衰竭患者的ROC曲线下面积为0.763,敏感度71.01%，特异度66.75%，NT-proBNP检测心力衰竭的曲线下面积是0.83，敏感度74.73%，特异度84.57%，研究认为测定血清中的sST2 水平能为慢性心力衰竭的诊断提供帮助。所以在诊断心力衰竭时sST2可作为新的生化指标，并且如果与NT-proBNP联合应用在诊断慢性心力衰竭中更会大大提高准确性。

4 sST2与心力衰竭的预后

目前国内外已有多项研究显示，心力衰竭患者的严重程度、心血管事件再发生、再入院风险及病死率等与血清中sST2水平呈正相关。2011年，国外关于ST2对于慢性心力衰竭不良预后的预测展开研究[22]，研究者为上千例慢性心力衰竭患者检测ST2的浓度，并对未行心脏移植患者存活率之间的相关性及Cox风险比进行计算，发现位于最高ST2三分位数患者的未校正死亡/移植风险比增高了3.2倍。在连续范围上，ST2水平的每次加倍增加与校正后死亡/移植可能性升高40%～50%密切相关。此外，国内学者对血清sST2 水平在心力衰竭患者预后评估中也做了相关研究，结果显示sST2 在预测心力衰竭患者发生心血管事件的曲线下面积为0.750，而NT-proBNP 预测心力衰竭患者发生心血管事件的曲线下面积为0.790，两者无统计学差异(P>0.05)。故有充分的证据说明血清sST2水平在评估心力衰竭患者预后的预测价值方面有较高的临床价值[23]。

5 sST2和心力衰竭治疗

基础研究发现，ST2是多种炎症性疾病和免疫性疾病潜在的治疗靶点。有研究报道，给予ST2可抑制卵清蛋白暴露小鼠的脾脏细胞产生如IL-4、IL-5之类的Th2细胞因子[24]，ST2的这种保护机制也可在心血管系统中被观察到。Veeraveedu等[25]的动物实验表明在缺少IL-33/ST2信号传导通路的状况下，直接且显著加剧了心脏重构和心脏功能受损。这些结果显示并强调了IL-33/ST2系统保护心脏的作用，揭示了在非缺血性心力衰竭中IL-33/ST2潜在的治疗作用。故一些学者倾向于将具有活性的IL-33的水平在心力衰竭患者提高可防止心力衰竭发生发展的理论，并认为这种方法有可能减少氧化应激在心力衰竭患者的加剧[26]。然而，IL-33/ST2L信号通路在抗心肌细胞肥大和纤维化的同时，同样也参与细胞增殖、炎症以及自身免疫性疾病的发生发展，若是非生理学的触发IL-33/ST2的信号传导可能会产生不可预知的后果，故采用触发IL-33/ST2信号通路作为治疗的方法仍需更多的基础和临床研究来制定最佳的治疗方案。

6 sST2的局限性

尽管多项国内外研究结果显示sST2并不因高龄、身体质量指数、心肌缺血、肾功能不全等诸多因素变化而变化；但是与BNP、NT-proBNP相比较，sST2在心力衰竭患者的诊断及NYHA心功能分级方面的灵敏度和特异度仍不高，这可能主要是由于两方面原因：一方面如今BNP/NT-proBNP本身的生物学特点研究比较透彻且检测技术也更加成熟。然而国内对sST2诊断心力衰竭的研究相对较少，目前国内外检测技术又存在差异[27]，且由于血清中sST2水平常有较大的变异性，在试验条件、仪器设备、操作技术等不同的情况下更会导致参考值范围不尽相同。另一方面sST2 本身的生物特性目前尚不十分清楚，并且sST2作为IL-1受体超家族的成员在表达心肌纤维化的同时也可在多种全身系统性炎症及免疫性疾病中被反映[28]，有关研究显示：巨噬细胞可以和sST2 相结合，使血清IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子等炎性因子的浓度下降，故血清中sST2 的水平可反映机体的炎症情况[29]。因此，在心力衰竭的诊断中sST2的应用价值受限，目前尚不能作为心力衰竭的特异性标志物。

7 结论与展望

综上所述，随着国内对ST2更加深入的研究，有关 ST2 在心血管疾病中发生发展的机制也更加清晰明朗，sST2作为新型心脏标志物，可评估心力衰竭严重程度及预测疾病预后。深入研究ST2的结构和功能，特别是sST2及IL-33/ST2信号通路在心力衰竭患者中的影响，可能为心力衰竭的诊治和药物研发提供新思路。

[1] Raymond I,Groenning BA,Hildebrandt PR,et al.The influence of age,sex and other variables on the plasma level of N-terminal probrain natriuretic peptide in a large sample of the general population[J].Heart,2003,89(7):745-751.

[2] Kalsch H,Neumann T,Erbel R.Less increase of BNP and NT-proBNP levels in obese patient with decompensated heart failure:interpretation of natriuretic peptides in obesity[J].Int J Cardiol,2009,133(1):e22-24.

[3] 徐亚妹,葛均波.新型心力衰竭标志物sST2的生物学特征和临床意义[J].中华检验医学杂志,2015,38(7):498-501.

[4] 杨阳,罗义.心力衰竭患者 B 型利钠肽、B型氨基端利钠肽原和可溶性ST2 水平变化及意义[J].广东医学,2013,34(13):2022-2026.

[5] Zhang X,Wang W,Yu Y,et al.BNP and NT-proBNP assays for heart-failure diagnosis in patients with cerebral infarction[J].Lab Med,2013,44(1):4650.

[6] Breidthardt T,Balmelli C,Twerenbold R,et al.Heart failure therapy-induced early ST2 changes may offer long-term therapy guidance[J].J Card Fail,2013,19(12):821-828.

[7] Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2013,62(16):e147-239.

[8] Lupón J,Sanders-van Wijk S,Januzzi JL,et al.Prediction of survival and magnitude of reverse remodeling using the ST2-R2 score in heart failure:a multicenter study[J].Int J Cardiol,2016,204(12):242-247.

[9] 许亚妹,葛均波.新型心力衰竭标志物sST2的生物学特征和临床意义[J].中华检验医学杂志,2015,38(7):498-501.

[10] Zhang HF,Xie SL,Chen YX,et al.Altered serum levels of IL-33 in patients with advanced systolic chronic heart failure:correlation with oxidative stress[J].J Transl Med,2012,10(1):120.

[11] Tominaga S.A putative protein of a growth specific cDNA from BALB/c-3T3 cells is highly similar to the extracellular portion of mouse interleukin 1 receptor[J].FEBS Lett,1989,258(2):301-304.

[12] Schmitz J,Owyang A,Oldham E,et al.IL-33,an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines[J].Immunity,2005,23(5):479-490.

[13] Kumar S,Tzimas MN,Griswold DE.Expression of ST2,an interleukin-1 receptor homologue,is induced by proinflammatory stimuli[J].Biochem Biophys Res Commun,1997,235(3):474-478.

[14] Kunes P,Mandak J,Holubcova Z,et al.Actual position of interleukin(IL)-33 in atherosclerosis and heart failure:Great Expectations or En attendant Godot?[J].Perfusion,2015,30(5):356-374.

[15] Demyanets S,Kaun C,Pentz R,et al.Components of the interleukin-33/ST2 system are differentially expressed and regulated in human cardiac cells and in cells of the cardiac vasculature[J].J Mol Cell Cardiol,2013,60(1):16-26.

[16] Sanada S,Hakuno D,Higgins LJ,et al.IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system[J].J Clin Invest,2007,117(6):1538-1549.

[17] Martínez-Martínez E,Miana M,Jurado-Lopez R,et al.A role for soluble ST2 in vascular remodeling associated with obesity in rats[J].PLoS One,2013,8(11):e79176.

[18] Dieplinger B,Mueller T.Soluble ST2 in heart failure[J].Clin Chim Acta,2015,443(1):57-70.

[19] Aldous SJ,Richards AM,Troughton R,et al.ST2 has diagnostic and prognostic utility for all-cause mortality and heart failure in patients presenting to the emergency department with chest pain[J].J Card Fail,2012,18(4):304-310.

[20] Bayes-Genis A,de Antonio M,Galán A,et al.Combined use of high-sensitivity ST2 and NTproBNP to improve the prediction of death in heart failure[J].Eur J Heart Fail,2012,14(1):32-38.

[21] Luo NS,Zhang HF,Liu PM,et al.Diagnostic value of combining serum soluble ST2and interleukin-33 for heart failure patients with preserved left ventricular ejection fraction[J].Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi,2017,45(3):198-203.

[22] Ky B,French B,Mc Closkey K,et al.High-sensitivity ST2 for prediction of adverse outcomes in chronic heart failure[J].Circ Heart Fail,2011,4(2):180-187.

[23] 杨雯婷,谭兵,喻传福.血清可溶性ST2 水平在心力衰竭患者预后评估中的临床价值[J].北京医学,2017,39(1):31-35.

[24] Kakkar R,Lee RT.The IL-33/ST2 pathway:therapeutic target and novel biomarker[J].Nat Rev Drug Discov,2008,7(10):827-840.

[25] Veeraveedu PT,Sanada S,Okuda K,et al.Soluble ST2 in heart failure[J].Biochem Pharmacol,2017,138(1):73-80.

[26] Zhang HF,Xie SL,Chen YX,et al.Altered serum levels of IL-33 in patients with advanced systolic chronic heart failure:correlation with oxidative stress[J].J Transl Med,2012,10(1):120.

[27] Deplinger B,Januzzi JL,Steinmair M,et al.Analytical and clinical evaluation of a novel high-sensitivity assay for measurement of soluble ST2 in human plasma—the Presage ST2 assay[J].Clin Chim Acta,2009,409(1-2):33-40.

[28] Rehman SU,Martinez-Rumayor A,Mueller T,et al.Independent and incremental prognostic value of multimarker testing in acute dyspnea:results from the ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department(PRIDE) study[J].Clin Chim Acta,2008,392(1/2):41-45.

[29] Duan L,Chen J,Gong F,et al.The role of IL-33 in rheumatic diseases[J].Clin Dev Immunol,2013,2013(5):924363.