长QT 综合征的研究新进展

张 娟 综述，李妙龄 审校

（医学电生理教育部重点实验室；心血管预防和治疗协同创新中心；西南医科大学心血管医学研究所，四川泸州646000）

长QT综合征(long QT syndrome,LQTS)又叫复极延迟综合征(delay repolarization syndrome)，是一种临床上表现为心悸、晕厥、心源性猝死且易发生恶性室性心律失常的遗传性心脏离子通道病[1]，常于青少年发病，是青少年猝死的主要原因，最新研究报道其发病率为1∶2 500[2]。心电图上的表现是QT间期延长、QT离散度增加，T波变化：T波高尖、T波双峰或低平或宽大，U波幅度增高。LQTS的特点是男性QTcda＞ 450 ms、女性QTcda＞ 460 ms，由于性激素对心肌复极的影响使女性QTc通常更长。雌二醇可延长QT间期，而睾酮和黄体酮则缩短[3]。可伴有室性心律失常，晕厥和癫痫发作[4]。本文对长QT综合征的最新研究情况做一综述，对临床合理用药具有一定的指导作用。

1 长QT综合征的临床分型

依据长QT综合征有无继发因素将其分为遗传性长QT间期延长综合征(hereditary long QT syndrome,hLQTS)和获得性长QT间期延长综合征(acquired long QT syndrome,aLQTS)两种。遗传性LQTS有两种类型分别为常染色体隐性遗传的Jervell-Lange-Nielsen(JLN)综合征和常染色体显性遗传的Romano-Ward(RW)综合征。在病理状态、药物、环境等影响下都易诱发长QT症状。有研究证实药物诱发的LQTS与遗传变异有关。目前，已发现的LQTS致病基因有15个亚型，最常见的3种致病基因是KCNQ1(LQT1)、KCNH2(LQT2)和SCN5A(LQT3)，约占遗传性LQTS患者的90%以上[5]。其中，我国最常见的LQTS类型是LQT2[6]。

1.1 长QT综合征1型(KCNQ1)

LQT1占所有基因的30%～34%。LQT1的致病基因是KCNQ1，KCNQ1突变会影响缓慢延迟整流钾电流（IKs）功能，导致IKs电流减少，引起LQT1。在运动过程中QTc延长，轻度运动也会增加心脏事件的风险。KCNQ1通常和KCNE1发挥协同作用。心肌中KCNQ1与KCNE1基因编码的蛋白组合成Kv7.1通道，形成控制心肌细胞APD的IKs电流[7]。在2018年，马开龙[8]对KCNQ1基因孔区导致LQT1的机制进行了研究，发现KCNQ1基因孔区突变对通道蛋白的生成和转运无影响，而是引起通道开放障碍导致IKs功能缺失。Chen等[9]发现LQT1家族中新的致病基因突变位点KCNQ1 p.Thr312del，并证实其伴常染色体显性遗传，所有突变携带者都表现出QT间期延长，并且在运动或情绪紧张期间经历了复发性晕厥。李燕[10]建立尖端扭转型室速（torsade de pointes,TDP）模型并给予豚鼠离体心脏不同浓度牛磺酸镁（TMCC），此时豚鼠离体心脏跨室壁复极离散度未见显著性增大且心脏不稳定性程度降低。2 mM和4 mM TMCC可使TDP发生率显著降低，说明TMCC对LQT1患者出现的TDP有疗效。安梦瑶[11]观察到TDP的发生率约为85.71%，1 mM、2 mM和4 mM TMCC可使发生TDP的概率分别降至71.42%、14.28%和0%。这为LQT1患者的治疗提供了有力的依据。然而，吴寸草等[12]指出LQT1患者的表型具有一定的隐蔽性，约20%～40%静息心电图QTc间期正常的隐匿性LQT1患者，仍然有发生恶性心脏事件的风险。因此对LQT1的家族成员进行基因筛查至关重要，同时需在临床中引起重视。

1.2 长QT综合征2型(KCNH2)

LQT2的致病基因位于7q35～7q36，并由15个外显子组成的KCNH2，该基因编码快速延迟整流钾通道（IKr）。IKr是心肌细胞复极3期的主要电流，在心肌细胞复极过程中至关重要[13]。hERG通道突变导致其功能丧失最终引起LQT2，有研究表明生物化学测定法对探测hERG通道转运具有明显的作用，但是这种方法存在一些潜在的局限性。Kanner SA等[14]指出开发一种光学高通量流式细胞仪来监测表面和总hERG蛋白表达，这有助于探究LQT2转运缺陷的潜在机制，并且还可测定新的hERG蛋白运输校正物，了解调节hERG转运的机制及对LQT2的调控机制，这对LQT2病理生理学研究意义重大。药物不良反应、低钾、遗传等因素均会抑制IKr电流，从而引起LQT2[14]，药物性LQTS较为常见。潘莹莹等[6]对抗心律失常药物E-4031诱发的LQT2进行了研究。采用酶解法获得豚鼠单个心室肌细胞，利用全细胞膜片钳技术分别在正常和hERG通道阻断剂E-4031存在条件下，记录3个浓度楸毒素（MTX）对动作电位时程的影响，结果表明楸毒素能缩短QT间期，降低复极跨室壁离散度（TDR），减小电生理平衡指数和缩短动作电位复极时程，因此楸毒素具有抗E-4031所致LQT2的作用[14]。而β-受体阻滞剂只对一部分LQT2患者有效，因此，在临床上更加需要针对LQT2患者除β-受体阻滞剂以外的备选药物。刘洋等[15]研究表明维拉帕米能通过缩小心肌TDR有效抑制LQT2患者TDP的发生。所以，对于β-受体阻滞剂治疗无效、有β-受体阻滞剂等使用禁忌的LQT2患者，维拉帕米能作为药物治疗的另一种选择。有研究报道，普萘洛尔与其他β-受体阻滞剂药物不同，普萘洛尔阻断IKr，导致LQT2疗效降低。

1.3 长QT综合征3型(SCN5A)

LQT3的致病基因位于5号染色体p21～24，由28个外显子组成并编码心肌细胞膜上电压门控钠通道(Nav1.5)的α亚单位的SCN5A。SCN5A基因突变主要是抑制钠通道失活使复极间期延长。SCN5A突变会得到混合临床或生物物理表型，突变可导致晚期INa的增加和峰值INa的减少，从而同时表现出功能获得和功能丧失特征。Hu RM等[16]研究发现抗心律失常药物美西律可抑制SCN5A-N406K突变引起的晚期INa增加，并恢复降低的峰值INa密度，表明美西律对混合生物物理表型具有双重挽救作用。LQT3患者在睡眠或休息状态下可能触发TDP，但也有临床报道部分病例在非心动过缓时发生，比如运动或精神紧张时，约占LQT3患者的10%左右[17]。β-受体阻滞剂在LQTS患者临床治疗中占有优势，明显减少恶性事件的发生。然而β-受体阻滞剂对于LQT3患者的治疗一直备受争议。Schwartz等[18]研究报道了670例有不良心脏事件患者应用β-受体阻滞剂的治疗效果，其中LQT3患者有65例（6.7%），结果显示在LQT1和LQT2中病死率是4%，而在LQT3患者中病死率达到了17%，认为可能使用β-受体阻滞剂不能减少LQT3患者病死率，这对LQT3患者临床使用β-受体阻滞剂产生了担忧。然而最近的研究推翻了β-受体阻滞剂对LQT3患者无效的观点，证实β-受体阻滞剂对LQT3患者临床治疗有效，普萘洛尔最为显著[19]。但是因为普萘洛尔半衰期短需要每天多次给药。对于不耐受者和不能一天多次服药的患者不提倡使用。

1.4 长QT综合征4型(ANK2)

长QT综合征4型由ANK2突变引起，发病率不超过总LQTS病例的1%。在2003年，ANK2被确定为LQTS综合征的致病基因，并且是第一个编码非离子通道蛋白的基因。Cunha等[20]指出ANK2的突变增加房性快速性心律失常如房颤和心房扑动的易感性。在青年群体ANK2突变携带者身上发生房颤的发病率增高，然而房颤又与LQTS息息相关。ANK2编码锚蛋白-B，由于其与锚蛋白-B息息相关，又将其命名为“锚蛋白-B综合征”。锚蛋白-B由四个结构域组成：与靶向膜蛋白关联所需的MBD、血影蛋白结合结构域、死亡结构域和C端调节结构域[21]。研究证实锚蛋白-B的功能异常与心血管疾病有着密切联系[22]。Swayne等[4]发现了ANK2新的突变体p.Ser646Phe，ANK2 c.1937C＞T会导致p.Ser646Phe突变体形成。并指出p.S646F突变体会改变锚蛋白-B的表达以及影响体外细胞系和原代心肌细胞的活性。

1.5 长QT综合征型5(KCNE1)

LQT5的突变基因是KCNE1，它是由3个外显子编码129个氨基酸残基组成的蛋白质，位于第21号染色体q22上，是编码IKs蛋白的β亚单位。KCNE1又称为Mink。Mink是一种具有单跨膜结构域的小蛋白，含有129个氨基酸。KCNE1基因突变很少见，约占所有LQTS突变的3%[23]。LQT5突变使IKs电流减少，电流降低使动作电位复极化延长，促使室性心动过速的发生。Major P等[24]研发了长QT综合征5型（LQT5）家兔模型，该模型具有心脏特异性表达突变型（G52R）KCNE1 β亚基的通道，并且编码IKs。该模型对因复极紊乱引起的心律失常和心脏猝死机制研究意义重大。

1.6 长QT综合征6型（KCNE2）

长QT综合征（LQT6）的致病基因是KCNE2，该基因位于第21号染色体q22上，并且能够编码Mink相关肽MiRP1，其患病率相对较低，约为0.000 5%[25]。KCNE2对维持心肌电生理至关重要。KCNE2突变影响心室复极，致使心律失常的发生。KCNE2是一种编码辅助因子或β亚基的基因，能够调节多种电压门控离子通道[26]。迄今为止，已经证明KCNE2调节hERG、KCNQ1-3、Kv3.1、Kv3.2、Kv4.2、Kv4.3、Kv1.5和HCN（起搏电流）心脏离子通道α亚基[27]，但是，KCNE2与离子通道相互作用的分子基础和特异性很大部分是未知的，这些问题亟须解决。Roberts JD等[28]指出由KCNE2编码的电压门控通道β亚基突变引起的6型长QT综合征（LQT6）的洞察是有限的，证实KCNE2变异不是导致LQTS潜在的罪魁祸首。我们应该进一步验证其临床表型。

1.7 长QT综合征7型（KCNJ2）

长QT综合征7型又叫做Andersen-Tawil综合征（ATS）[29]，它是一种罕见的遗传性多系统通道疾病，以常染色体显性遗传方式遗传，发病率低于1∶1 000 000。LQT7由位于17号染色体上的KCNJ2基因突变引起，KCNJ2基因编码内向钾通道蛋白Kir 2.1。KCNJ2蛋白由包含选择性孔区域的两个跨膜结构域组成，临床表现有周期性麻痹，QT间期延长的室性心律失常和脊柱弯曲、趾弯曲、眼睛宽广、耳朵倾斜等畸形特征，这些表现并不是所有患者都存在。尽管斑马鱼与人类的解剖学有所不同，但是斑马鱼基因组和电生理学与人类较为相似，近年来，斑马鱼已成为人类疾病的医学生物模型[30]，其中之一就是长QT综合征。到目前为止，研究LQT7综合征的斑马鱼模型逐渐成为热点。2013年通过建造LQT7综合征的斑马鱼模型，比较野生型KCNJ2-12和携带人类LQT7突变的突变体KCNJ2-12导入斑马鱼胚胎的特征，鉴定出反映人类LQT7患者畸变特征[31]。

1.8 长QT综合征8型（CACNA1C）

长QT综合征8型又叫Timothy综合征（TS），它是一种罕见的多系统疾病，TS是由调节L-型钙通道功能的CACNA1C基因突变引起的。最常见的临床表现是由于L-型钙通道突变引起的QTc延长、皮肤畸形、心脏异常和认知障碍。TS1型占绝大多数TS病例，TS1型是一种常染色体显性疾病。它是由编码CaV1.2蛋白的CACNA1C外显子8a突变引起[32]。心脏异常是几乎所有TS诊断的基础，包括复极异常，如QTc为480～700 ms、房室传导阻滞和T波交替、结构性缺陷也很常见[33]。导致死亡的主要原因是室性快速性心律失常，其存在于80%的个体中。TS2型和TS3型由CACNA1C的外显子8突变引起。外显子8与外显子8a互相排斥，外显子8 mRNA表达在大多数组织中占主要地位[34]。大量研究指出CACNA1C基因突变，电压依赖性钙通道失活，导致细胞内钙超载和动作电位时程延长。

1.9 长QT综合征9型(CAV3)

长QT综合征9的突变基因是位于细胞膜微囊内的CAV3。CAV3基因突变，CAV3与Nav1.5相互作用，晚钠电流明显增大，导致LQT9。先前报道的LQT9患者在心电图上显示U波，这一特征又与Kir2.1功能丧失相关[35]。在2013年，首次报道了Cav3和Kir2.1之间的联系，Cav3突变包括：F97C-Cav3，P104L-Cav3和T78M-Cav3显著降低IK1密度。这种效应与Kir2.1表达降低有关。Kir2.1的功能丧失与晚钠电流增加有关，复极化延长并导致Cav3突变LQT9的产生。

1.10 长QT综合征10型（SCN4B）

长QT综合征10型的致病基因是位于11号染色体上的SCN4B基因，它由5个外显子组成，该基因编码的蛋白质是几种钠通道β亚基之一，这些亚基与电压门控α亚基相互作用以改变钠通道动力学，编码的跨膜蛋白与SCN2A形成链间二硫键。SCN4B基因编码心肌离子通道β4亚基并一起形成Nav1.5通道复合体，SCN4B基因突变，Nav1.5通道的功能改变而影响晚钠电流，故导致LQT10[36]。

1.11 长QT综合征11型（AKAP9）

长QT综合征11型的致病基因是位于7q21.2上的AKAP9（YOTIAO）基因，由55个外显子组成，AKAP9是AKAPs家族成员之一。该基因编码A-激酶锚定蛋白，参与钾通道及L-型钙通道的磷酸化调控。AKAP9突变，IKs将受到抑制，引起LQT11。研究发现患有SCN4B突变p.V162G的房颤患者均具有QT间期延长，并且先证者的母亲已被诊断为患有长QT综合征。Tan等[37]对292例婴儿猝死综合征患者进行了SCN4B基因分型，发现杂合突变p.S206L，突变率约为0.34%。功能分析显示，这种突变加剧了晚钠电流并增加了心室动作电位时程。这些发现表明，AF可能与长QT综合征以及婴儿突然死亡具有共同的遗传起源。考虑到先天性长QT综合征可能是恶性室性心律失常的致死因素，且突变的SCN4B基因与婴儿突然死亡有关，此研究具有重要的临床意义。

1.12 长QT综合征12型（SNTA1）

SNTA1基因是LQT12的致病基因，该基因位于20号染色体20q11.21上，由8个外显子组成。SNTA1基因是细胞质外周膜支架蛋白，是胞浆结合蛋白家族成员之一。SNTA1的N端PDZ结构域，能与心肌钠通道Nav1.5形成α亚基（SCN5A）的C端相互作用，该基因还能与心脏钠通道与心肌细胞中的一氧化氮合酶-PMCA4b（细胞质膜Ca-ATP酶亚型4b）复合物相互作用。该基因是长QT综合征（LQTS）和婴儿猝死综合征（SIDS）的易感基因位点。

1.13 长QT综合征13型（KCNJ5）

KCNJ5是长QT综合征13型的致病基因，该基因位于11q24.3、由5个外显子组成、编码内向整流K+通道亚基Kir3.4（又称为GIRK4）。有研究证明Kir3.4通道在人心室心内膜和心外膜中表达，但不在中层心肌（M细胞）中表达[38]。因此，LQT13患者Kir3.1/3.4通道电流的减少可能通过延长心外膜和心内膜中的动作电位时程（APD）而导致QT延长和正常范围Tp-Te间期，但不会延长中层心肌细胞动作电位[39]。

1.14 长QT综合征14型（CALM1）

QT综合征13型的致病基因是位于14q32.11，由7个外显子组成的CALM1，该基因是编码EF-手性钙结合蛋白家族的成员。编码磷酸化激酶的四个亚基。在第7号染色体和X染色体上已经发现了两个假基因。

1.15 长QT综合征15型（CALM2）

CALM2是长QT综合征15型的致病基因。据报道，CALM2基因是钙调蛋白基因家族的成员。CALM1、CALM2和CALM3能编码相同的CaM蛋白，但是它们在核苷酸水平上不同。钙调蛋白是钙信号转导通路、细胞周期进程和增殖中发挥作用的钙结合蛋白。CaM通过Ca离子信号直接或间接通过CaMKII调节心肌电生理[40]。CALM的突变引起LQTS，包括LQT14和LQT15[41]。

2 长QT综合征的临床治疗

LQTS的治疗包括药物治疗（主要是β受体阻滞剂），以及装置治疗[主要是植入式心律转复除颤器（ICD）]，外科治疗[主要是左心交感神经切除术（LCSD）]。β-受体阻滞剂是治疗长QT综合征患者的首选药物[42]，其能有效预防心脏事件的发生。β-受体阻滞剂根据受体的选择性不同分为三类：①非选择性的β-受体阻滞剂：竞争性阻断β1和β2肾上腺受体，阻断血糖上β2肾上腺受体，增加周围动脉血管阻力，其代表药为普萘洛尔。②选择性β1受体阻滞剂：特异性阻断β 1肾上腺受体，对β2受体的影响小，代表药物比索洛尔和美托洛尔等。③具有周围血管舒张功能的β-受体阻滞剂：不仅可以通过阻断α 1受体，产生周围血管舒张作用，其代表药卡维地洛和阿罗洛尔等；也可以通过激动β3受体，产生血管舒张作用，如奈必洛尔。然而不同的β-受体阻滞剂治疗不同基因型的长QT综合征患者疗效有差异，其药理学和药代动力学特性都有明显不同。Chockalingam等[43]比较了β-受体阻滞剂中普萘洛尔、美托洛尔和纳多洛尔对LQTS患者的临床效果。由于普萘洛尔具有很好的脂溶性和耐受性，且能通过血脑屏障，还具有钠离子通道阻滞作用、减少峰值及其晚钠电流等作用，使其在LQTS患者治疗上占主要地位。纳多洛尔能降低部分峰钠电流，美托洛尔则对电流无影响。综上说明普萘洛尔在治疗LQTS患者疗效优于其它β-受体阻滞剂。也有研究报道纳多洛尔在预防LQTS患者突发性心脏事件方面非常有效，并且从实践的角度来看，它与普萘洛尔具有相同或非常相似的功效，但机理是否相似尚不明确。Steinberg C等[44]对114名长QT综合症患者进行随访，59名患者接受比索洛尔治疗，39名接受阿替洛尔治疗，16名接受纳多洛尔治疗，结果显示比索洛尔组只发生1例心脏事件，纳多洛尔治疗组无1例发生，纳多洛尔在治疗长QT综合症患者有疗效，比索洛尔可作为临床候选药物。这对临床用药提供了参考。有研究证实β-受体阻滞剂对不同LQTS亚型有不同的临床药效，指出β-受体阻滞剂可有效降低LQT1和LQT2心脏事件的风险，但对LQT3患者疗效有差异：β-受体阻滞剂只能降低女性患病风险，对男性无效[45]。综上说明β-受体阻滞剂治疗不同LQTS亚型存在差异。在临床上LQT1和LQT2患者多用β-受体阻滞剂治疗，而对LQT3患者的治疗多倾向于植入ICD。对于反复性晕厥，并且有心源性猝死（SCD）家族史或对药物不耐受的LQTS患者，同样可以选择植入式心律转复除颤器。2001年，可穿戴式心律转复除颤器（WCD）在临床上使用，Owen HJ等[46]指出对于LQTS患者，可以考虑将WCD视为心脏骤停高风险患者的治疗手段，同时进行LQTS风险分层并启动个性化LQTS治疗方案，这对LQTS患者的治疗提供了参考。此外，当患者出现可逆的短期并发症时，ICD治疗或短期使用QT间期延长药物治疗，这将使患者的风险增加，而WCD是一种有益的干预措施。左心交感神经切除术（LSCD）是一种有效但很少进行的手术，LCSD在减少LQTS患者的心律失常负荷方面具有重要作用，但不能完全消除LQTS患者的急性和长期并发症[47]。

3 结 语

随着对长QT综合征的逐渐深入了解，新的LQTS亚型、致病机制不断被发掘，给LQTS患者的治疗提供新的思路。长QT综合征是青少年及儿童猝死的主要原因，不同LQTS亚型发病率不同，有的亚型发病率极低，没有得到足够的重视，应当加强对患病率低的LQTS亚型的重视及其发病机制的研究，将为医务工作者对该病的治疗提供可靠的理论基础。而且不同β-受体阻滞剂药物对不同发病机制的长QT综合征临床疗效差异巨大，临床合理用药尤为重要。