多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗-内膜容受性降低-早期妊娠丢失的中西医研究进展

赵小萱，陈 璐，詹子琦，冯晓玲*

（1.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040）

多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）影响着5%～ 10%的生育年龄妇女[1]，以胰岛素抵抗等多种内分泌代谢紊乱、不孕和受孕后流产率高为临床表现，其病因复杂，包含遗传、环境等多种因素，胰岛素抵抗在多囊卵巢综合征患者中的发生率为70%[2]，现如今被认定为是多种代谢紊乱集结状态的始动因素[3]，也是多囊卵巢综合征患者发生胚胎丢失的核心环节[4]。正常妇女妊娠后为了满足胎儿对营养的需求，会表现出生理性胰岛素抵抗。多囊卵巢综合征患者妊娠后胰岛素抵抗的程度明显增加[5]，这种特殊的内分泌状态可通过多种机制在“着床窗口”期阻碍胚胎植入，造成早期胚胎丢失，且不良妊娠结局又可加重胰岛素抵抗状态[6]。因此探究多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗-子宫内膜容受性降低-早期妊娠丢失的机制，寻求有效治疗方案意义重大。

1 多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗-子宫内膜容受性降低-早期妊娠丢失的机制研究

1.1 能量代谢异常 子宫内膜具有由胰岛素介导的完整的糖摄入机制[7]，任意一个信号分子异常改变，均可使子宫内膜对胰岛素的敏感性减低，影响葡萄糖的转运，致使内膜生长发育不良，容受性减低。盛慧等[8]通过试验研究发现，多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者子宫内膜上的胰岛素受体后磷脂酰肌醇-3激酶（PⅠ-3K）/ 蛋白激酶 B（Akt）通路[9]的磷酸化修饰发生紊乱，导致该通路下游信号分子的结构和功能改变，在子宫内膜局部形成胰岛素抵抗，高浓度的血清胰岛素可影响子宫内膜能量代谢的内环境，干扰内膜上负责调节细胞糖代谢的转运子的表达[10]，从而影响子宫内膜的葡萄糖代谢，阻碍胚胎的着床与发育，致早期胚胎丢失。

1.2 内分泌环境异常 多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗患者体内高浓度的血清胰岛素可通过胰岛素样生长因子系统直接或间接作用于卵巢及肾上腺，促进雄激素的生成。同时胰岛素抵抗又可影响细胞色素 P45017α酶活性及阻碍肝脏生成性激素结合蛋白[11]，使体内游离雄激素水平升高。高雄激素状态又可通过干扰葡萄糖代谢、抑制蜕膜分化等多种途径抑制子宫内膜细胞的生长和活性。在体外培养试验中，雄烯二酮可抑制子宫内膜细胞合成免疫抑制性糖蛋白，而该蛋白在促进胚胎着床、减少母体对胚胎的免疫排斥方面起积极作用[12]。并且高雄激素还可直接或间接引发胰岛素抵抗，形成恶性循环。

1.3 血流动力学异常 子宫内膜高增殖的环境需要良好的血供，而高胰岛素血症可通过多种机制作用于子宫动脉内皮细胞，致使内膜血管的通透性下降、灌流减少，影响胚胎着床。研究表明，PⅠ3K/Akt不仅是胰岛素抵抗受体后信号通路，同时它也是重要的抗凋亡通路，其功能涉及细胞凋亡的启动、血管生成。国外学者研究发现多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗患者胰岛素受体后 Akt 信号分子磷酸化水平降低，削弱了对端粒酶的激活作用[13]，一氧化氮的合成减低[14]，影响端粒酶与一氧化氮在子宫动脉血管内皮细胞发挥抗衰老、抗氧化应激作用，致使子宫螺旋小动脉出现急性粥样硬化性改变，加重了内皮细胞的损伤，影响内膜血供。Yilmaz等[15]研究显示，多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗状态可通过氧化应激作用、低甲基化反应、内皮祖细胞功能障碍等方式[16]促进内皮损伤、坏死，干扰母胎界面的血液供应，同时胰岛素抵抗还可使血浆纤溶酶原激活物抑制剂水平升高，凝血因子和血小板被激活[17]，诱发血栓形成，造成滋养细胞血供不足、生长阻碍，致使早期妊娠丢失[18]。

1.4 生物活性分子表达异常 子宫着床期的变化涉及多种DNA的表达与生物活性分子的介入,其中免疫抑制性糖蛋白可促进子宫内膜分化，调节母胎界面免疫耐受，有利于胚胎的种植和发育[19]。胰岛素抵抗可使免疫抑制性糖蛋白水平减低[20]。Jakubowicz等[21]观察正常早孕期妇女的血免疫抑制性糖蛋白水平显著高于观察组多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗患者，使得母胎界面的免疫排斥反应增强、内膜分化延缓。孕卵着床前内膜环境的负性变化，减弱了子宫内膜接受胚胎的能力。许多研究认为，整合素αvβ3的基因位点在黄体中期进行转录翻译，与子宫内膜“植入窗”的开放同步[22]，参与胚胎植入的过程。有学者在动物实验中发现，阻断整合素可显著降低胚胎种植数[23]，同时在临床观察试验中发现，多囊卵巢综合征患者的“着床窗口期”子宫内膜中整合素αvβ3表达明显低于正常对照组[24]。

2 中医病机的认识

2.1 古代医家对多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗-内膜容受性降低-早期妊娠丢失的认识 中医古籍中并相关疾病的记载，依照其临床特点，多囊卵巢综合征属“月经后期”“闭经”等范畴、胰岛素抵抗属中医“消渴病”“消瘅”前期状态、子宫内膜容受性减低、早期妊娠丢失属“不孕”“胎动不安”等范畴，在现代医学诊疗体系中三者分属不同疾病，但在祖国医学的辨证体系中统属于一个病机，符合异病同治思想。肾为先天之本，内寓元阴元阳。《丹溪心法》中记载：“肾为水火之脏，人体阴阳之根，邪火内粍或真水不足总致阴虚阳亢，津枯热淫。”与现代医家“多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗以肾阴不足为本”的认识不谋而合。肾为癸水之源，生殖之本，《校注妇人良方·求嗣篇》曰：“肾虚精弱，不能融育成胎。”肾之阴精不足，则天癸迟至，地道不通而无子。脾为后天之本，虚不散精，津不上承则口渴、心烦，早期可见“上消”端倪。脾虚生化乏源，失养于先天，冲任虚损，加之津液不布，内停生痰，痰阻胞宫致女子不孕或孕后胎元失养难固。如《女科切要》所云：“肥白之人，经闭不通者，必是痰湿与脂膜奎塞之故。” 并且经血的下行需气的推动，《直指方》记载“气有一息息不通，则血有一息息不行”。脾气虚运血无力，血液瘀滞而成瘀血，最终痰瘀互结。综上所述，多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗-内膜容受性降低-早期妊娠丢失核心病机可总结为：脾肾亏虚为本，痰瘀互结为标，属本虚标实之证。

2.1 现代医家对多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗-内膜容受性降低-早期妊娠丢失的认识 现代医家对多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗-内膜容受性降低-早期妊娠丢失的病因认识阐述颇多，但将三者相结合论述较少，揭示多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗-内膜容受性降低-早期妊娠丢失的病因病机联系也是该论文撰写的特点所在。夏桂成教授认为，多囊卵巢综合征的发病要害是肾之阴阳两虚[25]。侯丽辉[26]教授认为，多囊卵巢综合征 的发生与“痰壅子宫”相关，“痰”的产生如张景岳所言“痰之化无不在脾，痰之本无不在肾”，印证了脾肾亏虚在多囊卵巢综合征发病中的核心地位。脾虚可致胰岛素抵抗，有学者提出“脾胰同源”学说：脾主运化充养五脏六腑、四肢百骸，与胰岛素促进机体新陈代谢，维持机体生长发育的功能相似，认为胰岛素与脾虚息息相关[27]。杜昊[28]认为，肾虚血瘀贯穿多囊卵巢综合征始终，气血瘀滞于胞宫，难以成孕。罗颂平[29]教授也持相同观点，认为瘀血阻滞，冲任失于通达，气血不能充盈于血室则胎动易堕。导师总结前人智慧，结合自身临证经验，认为多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗-子宫内膜容受性降低-早期妊娠丢失除与脾虚血瘀相关外，亦离不开心脾两虚的病机。心主神志，为五脏六腑之大主。多囊卵巢综合征低受孕率和高流产率的现状使患者承受巨大的心理压力，易出现心悸易惊、失眠多梦等心神失养症状。“胞脉属于心而络于胞中”，心与胞宫直接通过胞脉相联系，心气虚，推动无力，血液在胞脉运行涩滞，形成瘀血，与现代医学研究多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗患者子宫螺旋小动脉多发微血栓形成致早期妊娠丢失的结论不谋而合。“脾者，土也”，土爰稼穑。《素问·太阴阳明论篇》曰：“土者生万物而法天地”，导师认为， 脾之运化物类于土之“稼穑”作用，具生化、承载、受纳之功。子宫内膜接受孕卵，孕育生命，离不开脾之承载、受纳。因此导师治疗多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗-内膜容受性降低-早期妊娠丢失在前人补肾活血的基本思路上，同时注重养心健脾。

3 现代医学的治疗

针对胰岛素抵抗，现代医学多采用生活方式干预、使用胰岛素增敏剂、维生素D，很大程度地改善了患者的内分泌状态及子宫内膜的容受性，降低早期胚胎丢失率[30]，但患者依从性较差，并存在一定的局限性。Jakubowiez等[31]发现二甲双胍可有效地将多囊卵巢综合征患者妊娠伴胰岛素抵抗的早期流产率从54%～70%，降为8.8%。有学者研究发现，用二甲双胍治疗多囊卵巢综合征，可使患者子宫内膜上皮细胞胰岛素受体表达下降，增加葡萄糖转运子的表达，提高子宫内膜下血流灌注[32]。但妊娠期应用二甲双胍的母胎安全性问题尚缺少确切的医学凭证[33]，并且由于此病治疗周期较长，药物的不良反应需要被充分考虑。有学者研究发现，体外维生素D补充可通过对钙的作用而调节胰岛素敏感性[34]优化子宫内膜[35]、改善高雄激素血症[36]。但此种治疗方案尚存在争议，还未被临床普遍应用。

4 中医治疗

现代医家将多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗-子宫内膜容受性-早期妊娠丢失三者相联系论述治疗者较少，但都不离补肾活血，健脾化痰的大法。孙艳华[37]以强肾育婴、活血调气、健脾化痰为治则，运用强肾育婴汤，显著减轻患者胰岛素抵抗，优化子宫内膜容受性，增加妊娠率。洪艳丽等[38]发现，补肾化痰法可通过升高多囊卵巢综合征大鼠 PⅠ-3K/Akt 通路下游GSK-3β、p-Akt等信号蛋白的表达而改善胰岛素抵抗。尤昭玲[39]在治疗多囊卵巢综合征子宫内膜容受性低时常使用着床方以健脾滋肾，聚精助膜，益气摄胎，增强子宫内膜黏附能力，促进胚胎种植和生长。导师强调用“治未病”思想指导多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗-内膜容受性降低-早期妊娠丢失的临床治疗和研究。胰岛素抵抗属消渴病的隐匿阶段，多囊卵巢综合征患者孕前即表现出月经稀发、闭经等肾虚血瘀之证，孕后胎元难固可预见。“种子必先调经”，因此当未病先防，已病防传，在孕前即积极燮理月经，优化内膜容受性，孕后及时保胎。导师以补肾活血、健脾化痰、宁心安神为治则，自拟汤剂，并随症加减，药用：熟地黄15 g，枸杞子10 g，女贞子15 g，知母15 g，麦冬15 g，五味子10 g，党参10 g，白术15 g，山药20 g，陈皮10 g，木香10 g，丹参10 g，黄连10 g，焦山楂10 g，茯神15 g，百合15 g，白芍20 g，甘草10 g。黄芪、丹参、党参、白术等多味中药都有明显改善胰岛素抵抗的效果[40]。其中熟地黄、枸杞子、山药、女贞子补益肾阴以固本，黄芪、党参、白术补气健脾以除生痰之源，配以木香、陈皮行气燥湿，气顺痰消，同时减轻使用二甲双胍出现的腹胀、腹泻等副反应。百合、知母相合，取经方百合知母汤之方义，配合与甘草共同酸甘化阴的麦冬、五味子、白芍，加强清热润燥，滋阴安神之功。其中五味子的应用可保护肝脏，减轻多囊卵巢综合征患者因长期糖脂代谢紊乱及长久服药带来的肝损伤。陆兔林[41]对五味子的现代药理研究发现，五味子保护肝脏并可改善胰岛素抵抗。丹参活血化瘀、清心安神，丹参可改善子宫内膜的微循环，增加子宫内膜的厚度从而调节子宫内膜容受性[42]。黄连配焦山楂是导师治疗多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗的经典药对配伍。黄连味苦、寒，清热燥湿、泻火解毒。焦山楂味酸苦，性微温，醒脾气，消痰食，除推极，破瘀血，两药相合，切中多囊卵巢综合征痰瘀互结的病机。并且现代药理研究证明，黄连素能显著纠正患者多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗内分泌异常状态[43]。焦山楂所含脂肪酶可促进脂肪分解，助多囊卵巢综合征患者减重。全方共奏补肾活血、健脾化痰、宁心安神之功。有学者研究发现补肾益气活血中药可改善多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗，有利于发动蜕膜化，促进胚胎着床，减少早期妊娠丢失[44]，更加能佐证导师的认识。