阿帕替尼治疗进展期恶性肿瘤的研究进展

蒋义成，陈晓品重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆渝中 400000

血管生成不仅对细胞生长有重要作用，而且是肿瘤无限生长的基础。所以抑制肿瘤血管的生成可以有效抑制肿瘤。伴随抗血管生成靶向治疗研究的不断深入，对抑制血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体（VESFR）的抗肿瘤药物的研究成效显著[1]。阿帕替尼即为一种新型小分子抗血管生成剂，具有广泛的抗肿瘤活性，有人体利用安全性、高利用度、耐受性好的特征[2]。因为阿帕替尼在治疗胃癌的Ⅲ期临床试验中表现出一定的可观有效性以及显著的生存获益，2014年经国家食品药品管理监督总局（CFDA）的批准，阿帕替尼作为国家1.1类药物批准上市，对晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上进行治疗[3]。此药的成功上市，给予恶性肿瘤病患治疗新的希望，同时，一系列大范围的对照、随机的Ⅱ/Ⅲ期临床试验表明，阿帕替尼对肺癌、乳腺癌、肝癌和软组织肿瘤等多种恶性肿瘤都有一定的客观有效性及生存获益。

1 阿帕替尼的作用机制

肿瘤血管生成为肿瘤组织提供了其生长及转移所需的氧气、营养物质以及微环境等条件，是肿瘤不断生长、转移的基础条件。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）对血管的生成至关重要，二者介导的信号传导通路对肿瘤血管生成具有重要的调控作用。当前VEGFR家族主要有血管内皮细胞生长因子受体-1（VEGFR-1）（Flt-1）、血管内皮细胞生长因子受体-2（VEGFR-2）（KDR/Flk-1）、血管内皮细胞生长因子受体-3（VEGFR-3）（Flt-4）以及 VEGFR 共受体神经毡蛋白1和VEGFR共受体神经毡蛋白[4]。其中，VEGFR-2是调节VEGF-酪氨酸激酶活性的重要位点，VEGFR-2主要表达于骨髓的内皮祖细胞和血管内皮细胞中，可对细胞的有丝分裂、血管的生成进行调节并可促进VEGF的弥散，激活后可促进内皮细胞的生长、迁移以及继续生存，因此其对肿瘤的血管生成息息相关。当VEGFR-2被VEGF激活，VEGFR-2的羧基末端和激酶的插入部位会自动磷酸化，进而导致一系列的信号转导级联反应，最终促进细胞增殖、转移及弥散，并维持内皮细胞的存活[5]。阿帕替尼可以和VEGFR-2结合，然后特异性地竞争性抑制VEGF的VEGFR-2的结合，并抑制了VEGFR-2的自动磷酸化，进而抑制了之后的信号转导过程，最终可发挥高效的抗肿瘤功能。此外，阿帕替尼在体外试验中对PDGFR-β，Ret，c-Kit以及 c-src 等酪氨酸激酶也表现出轻度的抑制作用，进而可以抑制癌细胞的增殖、转移、FBS介导的人脐静脉内皮细胞小管的形成及对小鼠主动脉环萌芽进行阻滞，减少肿瘤微血管密度[6]。还有研究发现阿帕替尼能够对Akt及ERK1/2的磷酸化产生抑制作用还可以上调细胞周期抑制蛋白p21、p27，下调细胞素 Cyclin B1、cdc2，将细胞周期阻滞于G2/M期，阿帕替尼在半数抑制浓度下可对线粒体途径产生作用而诱导癌细胞凋亡[7]。

2 阿帕替尼治疗胃癌的研究进展

阿帕替尼在Ⅰ期临床试验中的最大口服耐受剂量为每日1次850 mg，生物利用度较好。在Ⅱ期临床试验中，对两种化疗失败的144例晚期胃癌病患随机分为使用安慰剂的A组，每天口服850 mg阿帕替尼的B组以及每日2次425 mg阿帕替尼的C组，结果显示阿帕替尼组在中位生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）上均显著优于安慰剂组（P＜0.05）[8]。在Ⅲ期临床试验中，接受口服阿帕替尼治疗的患者的OS和PFS分别为195 d和78 d，均显著优于安慰剂组的140 d、53 d（P＜0.05），使用阿帕替尼的客观有效率、疾病控制率较高，分别为2.84%、42.1%。同时用药时，有多于2%的患者有高血压、蛋白尿、手足综合征、厌食、乏力和转氨酶升高等不良反应，但在减少药量或停药后均显著缓解，有较好的药物安全性及整体难受性。阿帕替尼已在2014年被批准上市，可用于胃癌的治疗，患者晚期胃癌标准化疗失败后，可用其有效延长OS，同时作为口服药，患者的依从性可得到有效提升。目前，阿帕替尼用于更多胃癌患者的Ⅱ/Ⅲ期临床试验正在进行当中。

3 阿帕替尼治疗肺癌的研究进展

在阿帕替尼治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期临床试验中，接受口服阿帕替尼治疗的患者组PFS为4.7个月，显著多于安慰剂组的1.9个月（P＜0.05），且阿帕替尼组的客观有效率和疾病控制率分别为12.2%、68.9%， 显著高于安慰剂组的 0、24.4%（P＜0.05），阿帕替尼组常出现轻度的高血压、手足综合征以及蛋白尿等不良反应，控制效果好。结果表明，阿帕替尼对NSCLC[9]具有一定的临床治疗效果，且不良反应较少[10]。其Ⅲ期临床试验正在进行当中。

4 阿帕替尼治疗乳腺癌的研究进展

对于阿帕替尼对转移性三阴性乳腺癌的一个Ⅱ期临床试验中，接受阿帕替尼治疗的38例患者的OS为10.3个月，PFS为4个月，客观有效率为16.7%，疾病控制率为66.7%，治疗中的常见不良反应为高血压（20.5%）、手足综合征（10.3%）以及蛋白尿（5.1%），类似的Ⅱ期临床试验均显示阿帕替尼对晚期乳腺癌病患有潜在的生存获益[11]。

5 阿帕替尼治疗肝癌的研究进展

在阿帕替尼治疗肝癌的一个Ⅱ期临床试验中能够，850 mg/d阿帕替尼组的OS、PFS、疾病控制率分别为9.7个月、4.2个月、48.57%，而750 mg/d阿帕替尼组的分别为9.8个月、3.3个月、37.25%，结果表明，阿帕替尼对晚期肝癌患者具有潜在的生存获益[12]。

6 结语

基础研究表明阿帕替尼可以抑制VEGF-VEGFR2信号通路来抑制多种恶性肿瘤的增殖和扩散，诱导癌细胞的凋亡，并可以和阿霉素、多西他素等化疗药物协同。实验证明阿帕替尼的有效性及安全性较好，可有效延长病患的生存期，应用前景较好。同时，使用带来的不良反应较轻，且易于缓解。当前对于阿帕替尼对恶性肿瘤的临床研究主要在二线及以上，期待其可用于早期以及其他更多疾病的治疗应用研究。

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