放射性肺损伤的研究进展*

姚逸临 李和根 综述 朱丽华 肖凌 审校

(国家中医临床研究基地·上海市中医肿瘤临床医学中心·上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科，上海 200032)

放疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一，被广泛应用于肺癌[1-2]、食管癌[3-4]、纵膈肿瘤[5]和乳腺癌[6]等胸部肿瘤的治疗。但与此同时，在放疗过程中，患者正常的肺组织也不可避免地会受到一定的照射而造成放射性肺损伤(Radiation-induced Pulmonary Injury，RIPI)。因为正常的肺组织常常对放射线比较敏感，而放射性肺损伤就是肺组织在受到过量的放射性辐射后而随即出现的一系列病理变化。在和平时期，作为一种常见并发症，放射性肺损伤往往可见于严重核泄露事故、胸部肿瘤放射治疗和临床上骨髓移植预处理之后。放射性肺损伤主要包括两种表现：早期的放射性肺炎(Radiation-induced Pneumonitis，RIP)以及后期的放射性肺纤维化(Radiation-induced Pulmonary Fibrosis，RIPF)[7-8]。其中，放射性肺炎即为放射范围内正常的肺组织接受了超量放疗剂量时而发生的急性炎症反应，往往发生于胸部恶性肿瘤患者接受正常放射治疗后[9]。目前已有报道认为，放射性肺炎为放射治疗的迟发反应，在某些情况下可愈合。因此，积极主动地去防治放射性肺炎是预防和阻止进一步放射性肺纤维化的一种有效手段。反之，严重的放射性肺炎可能导致永久的肺纤维化且不可逆转。这一严重后果不仅大大限制了胸部肿瘤患者的下一步放疗手段，而且会显著地影响患者的生活质量，甚至危及生命。

1 现代医学对放射性肺损伤的认识与治疗

人体组织在遭受放射线损伤后的会自发修复反应，以保护组织器官的相对完整性。放射性肺损伤的病理改变在胸部放疗一开始就已经悄然而缓慢的发生。但是当阻止损伤较大或者由于反复的损伤，其程度超出了损伤区域周围细胞的再生修复能力时，间质纤维结缔组织将会大量增生而产生更多的细胞外基质，对缺损组织进行修复，这就是组织发生了纤维化的病理改变。组织的形态缺损虽然可以被增生的纤维结缔组织修复，但组织不具有原正常器官的结构和功能。这种病理改变一旦形成即很难逆转，并且在放疗结束后数月仍可能在持续发展。以放射性肺肺炎为例，临床上无论肺炎表现如何，肺的潜在呼吸代偿储备功能都会不断的被消耗。直到部分患者于放疗结束几个月时间以后出现呼吸困难等临床表现时，则说明残存的肺功能已不能满足正常生理需求[10]。

当正常的肺组织受到一定量照射时，放射线产生的部分过氧化物，继而会引起肺泡I型细胞和内皮细胞损伤。肺组织为修复损伤，通常肺泡Ⅱ型细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等会应激而释放细胞因子(如TGF)，最终通过这些细胞因子、肺泡Ⅱ型细胞和成纤维细胞的相互作用，激活相应的修复损伤机制并导致肺纤维化[11-12]。Graves等[13]报道，放射性肺炎的发生可能源自损伤、反应、修复等机体组织的正常愈合反应，涉及到多种其靶细胞，包括Ⅱ型肺泡细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞以及肺泡巨噬细胞等。其中，Ⅱ型肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞的损伤可能导致肺组织中的各个血管通透性改变，进而肺泡换气功能受损。同时，还可以启动了一系列的损伤修复机制。肺泡巨噬细胞受照射后会产生多种炎性细胞因子，如IL-1、IL-6、TNF等。它们可以招募并活化多种炎性细胞，启动炎性反应。更重要的是，此过程产生的TGF-β等介质，会继续引发IL-1、IL-6、MCP等其他细胞因子的激活，产生细胞因子的瀑布级联效应。除此以外，成纤维细胞本身受到照射后也会产生一系列的变化，进一步导致局部炎性反应加重，纤维蛋白沉积增加。[14]研究表明[15]，可能导致肺组织纤维化的细胞生长因子包括：肿瘤坏死因子、转化生长因子β、表皮生长因子、白介素1等，而TGF-β是目前被国内外学者公认的与RIPI的发生和发展关系最密切的介导因子[16-17]。一般认为，TGF-β在正常组织的损伤修复和纤维瘢痕的形成中有重要作用。它的分泌能刺激成纤维细胞基因活化，抑制胞外基质降解，同时促进胞外基质，如胶原等的合成[18-22]。在放射性肺损伤中，TGF-β主要来源于淋巴细胞、单核细胞及受电离辐射损伤的肺实质细胞合成，可作用于多个环节，刺激各种细胞外基质成分的产生和积累。其具体机制主要包括：上调细胞外基质成分的转录、翻译和翻译后步骤，从而促进基质蛋白和受体的产生，减少基质金属蛋白酶(MMPS)以及增加降解抑制剂的合成[23-25]。同时，它还可抑制多种蛋白水解酶的产生，使以合成的细胞外基质进一步增加沉积。在临床诊疗中，TGF-β水平升高已被视为放射性肺损伤的重要标志[26]。

肺充血、水肿、肺间质增厚纤维化是放射性肺炎的几种基本病变特征。通过CT、X线等影像学手段可见毛玻璃改变、斑片影及纤维索条影，这可引起限制性肺功能障碍，严重者甚至可致严重的呼吸功能衰竭，直接关系到患者的生存质量，甚至导致患者死亡。放射性肺炎的临床表现常见咳嗽有痰气短、胸闷胸痛、呼吸困难和低热。咳嗽气短程度不一，轻者只在稍剧烈活动后出现，严重者在静息状态下也会出现明显呼吸困难，其中部分患者可以伴有一定程度的发热。

目前应用于临床的现代药物主要有三类[27]①糖皮质激素：通常推荐予以甲基强的松龙20-40mg/天或相当剂量的其他糖皮质激素进行治疗，一般总疗程通常为3～6周，待患者症状改善后可以逐步减量。在此基础上，可以辅以抗炎、吸氧、平喘、止咳等对症治疗。单由于放射性肺炎是一种无菌性炎症，所以在没有感染时使用抗生素仅仅是预防用药。而合并使用激素副作用较大，虽可暂时缓解症状，但不宜作预防给药或长期使用[28]。②氨磷汀：这是目前人们研究最为透彻而且应用最为广泛的一种细胞保护剂[29]。在放射性肺损伤研究中，利用动物及人体试验中已充分证实，氨磷汀可以显著地降低急性期放射性肺纤维化的发生率、减轻病变程度，且对放化疗的抗肿瘤效应没有明显影响。③吡非尼酮：在和安慰剂双盲对照的临床Ⅲ期试验[30]中证明，吡非尼酮可以明显减缓肺纤维化患者肺活量的下降，并增加无进展生存期，但目前应用仅限于西欧几个国家。

2 中医药对放射性肺损伤的认识与治疗

在中医传统论著中，没有与放射性肺炎和肺纤维化完全相对应的病名，但其临床症状属于中医“燥咳”“肺痈”“热喘”“肺痿”“肺痹”等范畴。放疗中采用的射线具有高能量、速度快、穿透力强、热源性等特点，与中医“火热”毒邪和“燥”邪类似，可将其归属于温病热毒之邪的范畴，即具有由外侵犯人体、温热性质显著、可直中脏腑，易耗伤气血等的致病特点。具体分析为热毒之邪内蕴于肺，耗液伤阴，耗气伤血，致肺气阴两伤，肺络失养；人体自身正气不足，瘀血内结，致毒瘀更甚，热毒熏蒸，痰瘀互结，更易阻滞肺络。其外因是放射线照射而至损伤，内因是正气不足，毒瘀内结，其病机要点为热毒、气虚、阴虚、血瘀。其中，气阴两虚是其基本的病机，正气亏虚是该病病程较长，久治难愈的原因。临证中患者常见咳嗽咯痰、气促、胸闷、胸痛伴局部灼热或发热、口干、舌红、少苔、脉细数等肺热炽盛、气阴两虚证候。随着症情加重，可表现为频频剧咳，进行性呼吸困难。如《素问·痹论》中日“肺痹者，烦满，喘而呕”。《症因脉治·肺痹》中云“肺痹之症，……烦满喘呕，逆气上冲，右胁刺痛，牵引缺盆，右臂不举，痛引腋下”。书中有关这些症状的描述，与肺纤维化所导致的肺通气功能下降，以及由于肺纤维化所致的胸胁痛的临床表现极为相似。

根据其临床症状和病机要点，目前对于放射性肺炎和肺纤维化的中医治疗原则主要是从清热、养阴、益气、活血的角度着手为普遍共识。对于早期放射性肺炎的治疗,由于它是一种非感染性的无菌性炎症，所以我们可以结合叶天士的卫气营血辨证思想来进行探讨[31]。无菌性肺炎应属于气营分，甚至到血分。所以在预防方面，可以采取益气血、养营阴等策略。如果正气比较强盛，足以抵御病情的进一步发展，则能有效控制邪正斗争的消长盛衰，病情自然会向好的方向发展[32]，也就是说可由营分、血分向卫分、气分转化，这就正如叶天士所说：“入营犹可透热转气”。对于后期放射性肺纤维化的治则, 肺纤维化是从气血凝涩不畅到气血津液不布于肺的发展过程，应时刻顾护气血津液的调和，故临床中扶正不应大补、热补，而应投以平补清补之剂；祛邪不应大毒大泻，而要处以清热解毒而不伤阴、活血祛瘀而不散血、化痰消坚而不耗津之方药，以求扶正要防留邪，祛邪要防伤正。[33]

近年来，中医中药在放射性肺损伤的防治中起到越来越重要的作用，中药在放射性肺炎的治疗过程中产生的药理学作用，相关研究也取得一定的进展，如：沙参麦冬汤可能通过降低患者血浆中TGF-β1，TNF-α， IL-6的含量，从而抑制放射性肺炎肺泡炎性反应，减轻肺纤维化进程[34]，药物如黄芩、连翘、丹皮、赤芍、山慈菇、夏枯草等可下调血清炎性因子IL-6，TNF-α、和炎性修复因子TGF-β1的表达[35]。另有研究者曾采用扶正减毒颗粒(包含黄芩、生地、天花粉、生黄芪、生地榆、当归等多种药材)对RP小鼠肺病理学改变、肺组织层粘连蛋白(Laminin，LN)、MMP-2和MMP-9分别进行了药效学实验。结果表明，组方对RP小鼠的炎症反应及急性肺损伤均有不同程度的减轻作用，能阻止或延缓肺纤维化的形成[36-37]。扶正减毒颗粒方中，黄芩为苦寒清肃之品，善清肺火及上焦实火热毒，用以清肺热；生地、天花粉清热凉血、养阴生津，临床研究证明生地中所含有的地黄苷A还具有增强免疫、促进生血等作用，组方用以滋肺阴；黄芪、地榆冠以生品，以增强组方凉血解毒之功；当归为“血中气药”补益之品，组方用以活血、补血、生血，增强人体“正气”；组方以益气、活血、解毒对RP小鼠有较好的治疗效果。除此之外，乔冠英等[38]应用增液解毒冲剂进行了干预放射性肺损伤的研究。结果显示，治疗组的放射性肺损伤发生率明显降低，且能有效降低放射治疗过程中患者TGF-β1的表达水平。方中玄参苦咸寒，养阴生津，启肾水而滋肠燥，为主药；配伍麦冬之甘寒入肺胃，可辅助玄参清热生津润燥；再合生地黄味甘性寒，滋阴凉心营，三药合用，共奏甘寒养阴、增液清热润燥之功。加味北沙参、天花粉解热止渴，党参、黄芪、五味子益气生津，阿胶润肺养阴，岗梅、山豆根、金银花清热解毒。贺玉龙等[39]发现养阴清肺汤能够增强肺癌患者放疗后的免疫功能，经养阴清肺汤治疗后，患者T细胞亚群中CD3、CD4升高，CD8下降，外周血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM升高，IL-2活性增高，TGF—β1、IL-10表达下调。肖春等[40]认为放射性肺炎的瘀血主要在肺络，热伤肺络、迫血妄行和瘀阻肺络是其主要病机。因此，根据“络以辛为泄"的指导原则，在益气养阴、清热解毒的基础上选用川芎、红花、桃仁等辛温药物以通肺络，散瘀血，并运用凉血解毒活血汤降低临床上肺癌放疗患者的放射性肺炎发生率，可以在一定程度上减轻患者的急性放射性肺损害。

3 小结与启示

放疗是一种重要的肿瘤治疗手段，但在杀伤肿瘤细胞的同时，也增加了正常组织损伤。如何减轻胸部肿瘤放疗中出现的不良反应，避免放射性肺炎、放射性肺纤维化等严重并发症的发生，延长患者生存期和改善生存质量的目的，是肿瘤综合治疗取得成功的关键指标之一。同时可以充分采用中医中药的治疗优势，发挥中医中药未病先防和已病防变的两大治疗特色。

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