SBRT治疗局部晚期胰腺癌的研究进展

(青岛大学，山东 青岛266042 1 第二附属医院肿瘤科； 2 附属医院检验科)

胰腺癌是消化系统常见恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1%～4%[1]，是美国癌症死亡原因的等4位[2]和我国癌症死亡原因的第6位[3]。据美国癌症协会统计数据，美国2016年胰腺癌新发1 685 210例，预计导致约595 690例病人死亡，5年生存率只有7%[4]。在我国也有类似的统计结果[3]。

胰腺癌的致死率很高，目前手术仍是胰腺癌唯一可能治愈的手段。然而，大部分患者在确诊胰腺癌时已为局部晚期或有远处转移，只有不到20%～25%的病人在就诊时适合手术[5]。目前常规放化疗治疗胰腺癌目前仍存在争议，常规放化疗治疗胰腺癌的1年生存率仅有40%～60%[6]。化疗是局部晚期胰腺癌(LAPC)的标准治疗模式。一项来自霍普金斯大学的尸检研究显示，有多达30%的胰腺癌病人死于胆道梗阻等局部症状，只有少量的病人存在远处转移[7]。这提示提高肿瘤局部控制可能延长病人生存和改善生存质量。因此，局部放疗对于LAPC意义重大。

由于胰腺毗邻十二指肠、肝脏等器官，胰腺癌常规放疗剂量受到限制[7]。随着现代放疗计划设计和实施技术的进步，使得在图像引导下给予高剂量、精确放疗成为可能。立体定向放疗(SBRT)可以在1～5次分割次数、1～2周的时间内给予肿瘤病灶以类似外科切除的放射剂量[8]。多项Ⅰ期和Ⅱ期临床研究报道显示，SBRT治疗LAPC的1年局部控制率为75%～100%[9]。显示出SBRT治疗LAPC良好的应用前景。

1 常规分割放疗还是SBRT？

2017年美国埃默里大学的ZHONG等[10]发表在《Cancer》杂志的大型回顾性研究显示，SBRT对比常规分割放疗治疗LAPC具有明显临床获益。该研究收集了美国国家癌症数据库(NCDB)2004～2013年cT2-4/N0-1/M0期胰腺癌共8 450例病人。其中有7 819例(92.5%)病人接受常规分割放疗，有631例(7.5%)病人接受SBRT治疗。结果显示SBRT治疗具有更高的生存期。进一步采用倾向评分匹配法分析，共入组病人988例，每组494例。结果显示，SBRT治疗组平均生存时间及2年生存率均显著高于常规分割放疗组。

同年，另一项相关回顾性研究由哈佛医学院的贝斯以色列女执事医疗中心的DE GEUS等[11]报道。该研究收集了NCDB 2004～2012年共14 331例LAPC病人。其中有5 464例(38.1%)病人接受单纯化疗，6 418例(44.8%)、322例(2.3%)和2 127例(14.8%)病人分别接受化疗联合常规分割放疗(EBRT)、适型调强放射治疗(IMRT)以及SBRT。4种治疗模式病人的未调整生存时间分别为9.9、10.9、12.0和13.9个月。单独的倾向评分匹配分析显示，SBRT的生存期仍然优于单纯化疗及化疗联合常规分割放疗模式，但是化疗联合IMRT对比化疗联合SBRT治疗模式并无显著差异。2017年由PARK等[12]发表的一项回顾性分析也显示，SBRT对比IMRT治疗LAPC局部控制率及生存期无明显差异，但具有更低的胃肠道反应。

上述两项回顾性研究显示，SBRT对比常规分割放疗具有明显优势，然而目前尚无相关前瞻性研究发表，尚无有力证据支持上述结论。近期一项对来自美国、欧洲、加拿大的共28位肿瘤学家的研究显示，82.5%的参与者倾向于选择SBRT治疗胰腺癌，而不是常规分割放疗[13]。2016年美国临床肿瘤学会临床实践指南推荐LAPC病人首选SBRT放射治疗[9]。

2 SBRT治疗LPAC的临床研究

2.1 单次分割方式

SBRT早期的研究多集中在单次分割方式，相关Ⅰ/Ⅱ期临床研究及回顾性研究显示，单次分割SBRT(25Gy)治疗LAPC具有良好的1年局部无进展率(FFLP)、较低的急性胃肠道反应，但是却显示出明显的晚期胃肠道不良反应。因此，近期研究主要为多次分割方式。

最初的临床研究由KOONG等[14]在2004年报道，结果显示所有接受单次25 Gy伽马刀放疗的病人均达到局部控制，未出现≥3级的急性胃肠道毒性反应。研究认为25 Gy单次分割放疗可达到良好的局部控制率，而没有严重的急性胃肠道毒性反应。

基于上述的Ⅰ期研究，2008年SCHELLENBERG等[15]在斯坦福大学进行了25 Gy单次分割SBRT治疗LPAC的前瞻性研究。具体方案为：1周期吉西他滨化疗后25 Gy单次放疗，继续吉西他滨化疗直至病情进展。研究共入组16例病人，1年局部控制率为100%，中位生存期为11.4个月。有3例发生急性胃肠道反应，其中1例为3级十二指肠溃疡，2例为胃炎。晚期胃肠道反应更常见，15例病人中有7例(47%)发生晚期胃肠道反应，其中5例发生十二指肠溃疡(2级)，1例发生十二指肠狭窄(3级)，1例发生十二指肠穿孔(4级)。

随后，2009年CHANG等[16]回顾性研究了在斯坦福大学医学中心接受25Gy单次分割SBRT治疗的77例不可切除胰腺癌病人(其中9例病人接受过前期常规放疗)，结果显示中位生存期为11.9个月，6个月及12个月FFLP分别为91%和84%。有3例病人(4%)发生晚期2级胃肠道毒性反应，7例病人(9%)发生3级及以上晚期胃肠道毒性反应。

2011年，Stanford大学的SCHELLENBERG等[17]首次报道了25 Gy单次分割的Ⅱ期临床研究。20例病人在吉西他滨诱导化疗后给予单次25Gy伽马刀放疗。结果显示，1年局部控制率为94%，中位生存期为11.8个月，没有≥3级的急性胃肠道反应发生，但仍有≥3级晚期胃肠道反应发生，1例病人发生十二指肠穿孔(4级)，3例病人(15%)发生十二指肠溃疡(2级)。

2.2 多次分割方式

最早的研究由HOYER等[18]在2005年报道，45 Gy分3次在5～10 d给予。由于方案剂量较高及靶区体积较大，该研究结果并不理想。该Ⅱ期临床研究显示出相当高的急性及晚期胃肠道反应发生率，胃十二指肠溃疡(2级)发生率为79%，胃穿孔(4级)发生率为4.5%，中位生存期只有5.7个月。

随后有多项3次分割方式的回顾性研究报道，SBRT放疗总剂量较前下降至30 Gy左右，显示出良好的局部控制率及安全性。2010年POLISTINA等[19]的报道显示，23例LAPC病人在吉西他滨化疗后给予连续3次分割共30 Gy，没有≥2级的急性胃肠道反应发生，1年局部控制率为50%，中位生存期为10.6个月。其中14例获得部分缓解(PR)，2例获得完全缓解(CR)，3例获得病情稳定(SD)，8%的病人变为可手术切除状态。2011年MAHADEVAN等[20]报道了一项针对47例LAPC病人的回顾性研究。病人在2周期吉西他滨诱导化疗后，如果没有发生远处转移，在第3至第4周期之间给予3次SBRT共24 Gy或36 Gy。研究显示，中位生存期为20个月，中位PFS为15个月，局部控制率约85%，3例发生3级晚期胃肠道毒性反应(胃肠道出血和梗阻)。2012年GOYAL等[21]也报道了凯斯西储大学对20例LAPC的SBRT治疗经验，1～3次分割共给予22～30 Gy(平均25 Gy)放疗，FFLP在6 个月为88%，12个月为 65%，中位生存期为20个月，未发生≥3级急性胃肠道反应，≥2级的晚期胃肠道反应发生率为16%。

值得注意的是，在前述HOYER等[18]的研究里每次分割治疗有平均136 mL的体积接受了超过10 Gy的照射。2010年斯坦福大学的一项SBRT小肠毒性反应剂量定量研究显示，当十二指肠单次放疗接受超过10 Gy照射的体积超过16 mL时，2～4级胃肠道反应发生率从15%提高到46%，而且还认为另2次治疗后发生率会更高[22]。随后的研究多为5次分割方式，单次分割剂量不超过10 Gy。

2013年GURKAD等[23]报道了一项乔治敦大学的前瞻性研究。共入组11例病人，给予5次分割共25 Gy同步吉西他滨化疗，中位PFS和OS分别为6.8和12.2个月，未发现3级及以上的胃肠道毒性反应。同年，TOZZI等[24]等一项回顾性的研究显示,30例病人在吉西他滨化疗后给予6次分割共45Gy的SBRT放疗，其中有21例病人为LAPC，9例为局部复发胰腺癌，1年FFLP为86%，中位生存期为11个月，未发现3级及以上的急性及晚期胃肠道毒副反应。

2015年由HERMAN等[25]报道了一项单臂多中心Ⅱ期前瞻性临床研究。研究共入组49例病人，每例病人首先接受3周期吉西他滨化疗，间隔1周后，在1～2周内给予SBRT放疗(5次分割，每次6.6 Gy，共33 Gy)，放疗结束后继续给予吉西他滨化疗，直至病情进展或出现不可耐受的毒副反应。研究结果显示，病人中位 OS 为 13.9个月，FFLP为78%。在SBRT治疗4周后病人癌痛明显改善，急性及慢性3～4级胃肠道反应的发生率分别为2%和11%。QLQ-C30生命质量评分在治疗及随访期间与基线相仿。有5例LAPC病人(10%)病人经治疗后获得手术机会，4例(8%)病人接受了R0切除及淋巴结阴性的手术切除，1例拒绝。说明多次分割SBRT联合吉西他滨治疗LAPC具有良好局部控制率、低急性及较低晚期胃肠道毒性反应。

尽管上述多次分割方式研究的分割次数、剂量以及病人选择标准并不相同，但仍可得出以下几项结论：①SBRT治疗LAPC局部控制率优于常规放疗。②多次分割SBRT可安全进行，并能获得较理想的结果。③由于LAPC具有高远处转移率，SBRT治疗LAPC的死亡率仍较高。④部分局部晚期不可切除胰腺癌病人在积极的局部治疗后可能有临床获益。

2.3 单次分割还是多次分割？

2014年斯坦福大学的POLLOM等[26]回顾性分析了147例不可切除胰腺癌病人(包含14例远处转移病人)，对比分析单次分割与多次分割放疗的有效性与不良反应。其中71例(45.5%)病人接受单次分割SBRT，剂量为25 Gy，91例(54.5%)病人接受了多次分割放疗，剂量为25～45 Gy，平均剂量为33 Gy，同时大部分病人接受化疗，平均随访7.9个月，结果显示，二者局部控制率及生存时间无差异，多次分割方式≥2级胃肠道反应显著降低，但≥3级胃肠道反应二者无差异。说明多次分割方式可以在不影响局部控制率的情况下降低胃肠道反应。

2017年SUTERA等[27]报道了目前为止最大规模的单次分割与多次分割SBRT治疗胰腺癌的回顾性研究。研究共入组希尔曼癌症中心289例确诊胰腺癌并使用SBRT治疗的病人，其中89例(30.9%)病人接受单次分割放疗200例(69.1%)病人接受多次分割放疗，平均随访17.3个月。单变量分析显示，多次分割放疗具有更高的2年生存率，但多变量分析未显示差异。多因素分析显示，多次分割方式局部控制率更高，而≥3级胃肠道反应二者无显著性差异。

虽然两项研究结并不完全一致，但均显示出多次分割较单次分割方式SBRT具有优势。然而，目前并无相关前瞻性的研究报道，也无剂量与分割次数的对比性研究，化疗同SBRT的组合次序也不明确[28]，因此仍需进一步深入研究证实。

3 新辅助治疗

前述的POLISTINA等[19]和HERMAN等[25]进行的两项研究各显示有9%及8%的局部晚期不可切除胰腺癌在接受治疗后变为可切除，且均为R0切除。基于此，近期出现研究SBRT术前新辅助治疗的倾向[29]，目前多为回顾性的分析，尚无Ⅰ/Ⅱ期研究报道。多项包含临界可切除胰腺癌(BRPC)及LAPC的回顾性分析研究显示，有10%～20%的LAPC病人获得了手术的机会，甚至100%为R0切除[28]。2015年MELLON等[30]等回顾性分析49例在美国莫菲特癌症中心接受诱导化疗及SBRT治疗的病人，显示有5例(10%)病人治疗后获得了手术机会，100%为R0切除，然而中位生存期却只有13.2个月。

4 小结

胰腺癌起病隐匿，发现时间较晚，只有20%～25%的病人在就诊时可以行手术治疗。由于缺乏足够有效的治疗手段，胰腺癌病人生存率很低。目前化疗为LAPC的标准治疗手段，推荐适宜的病人行同步放化疗。而常规放疗时间长、毒副作用大，严重限制其应用。SBRT具有局部控制率高、毒副反应低及治疗时间短等优点，被认为是常规放疗方式的良好替代手段[31]。目前研究多为Ⅰ/Ⅱ期临床研究，尚缺乏足够的Ⅲ期临床研究证据。SBRT治疗的远处转移仍较高，且分割方式、放疗剂量、与化疗的联合方式等仍不明确，故尚需更多的临床试验研究证实。

[参考文献]

[1] MYREHAUG S, SAHGAL A, RUSSO S M, et al. Stereotactic body radiotherapy for pancreatic cancer: Recent progress and future directions[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2016,16(5):523-530.

[2] SIEGEL R L，MILLER K D，JEMAL A. Cancer statistics, 2017[J]. CA Cancer J Clin, 2017,67(1)：7-30.

[3] CHEN W, ZHENG R, BAADE P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016,66(2):115-132.

[4] SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer statistics,2016[J]. CA Cancer J Clin, 2016,66(1):7-30.

[5] SAIF M W. Pancreatic neoplasm in 2011: An update[J]. JOP, 2011,12(4):316-321

[6] TRAKUL N, KOONG N C, CHANG D T, et al. Stereotactic Body Radiotherapy in the Treatment of Pancreatic Cancer[J]. Semin Radiat Oncol, 2014,24(2):140-147.

[7] CONROY T, BACHET J B, AYAV A, et al. Current stan-dards and new innovative approaches for treatment of pancreatic cancer[J]. Eur J Cancer, 2016,57:10-22.

[8] JUMEAU R, DELOUYA G, ROBERGE D, et al. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) for patients with locally advanced pancreatic cancer: A single center experience[J]. Dig Liver Dis, 2018,50(4)：396-400

[9] BALABAN E P, MANGU P B, KHORANA A A, et al. Locally Advanced, Unresectable Pancreatic Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline[J]. J Clin Oncol, 2016,34(22):2654-2668.

[10] ZHONG J, PATEL K, SWITCHENKO J, et al. Outcomes for patients with locally advanced pancreatic adenocarcinoma treated with stereotactic body radiation therapy versus conventionally fractionated radiation[J]. Cancer, 2017,123(18):3486-3493.

[11] DE GEUS SWL, ESKANDER M F, KASUMOVA G G, et al. Stereotactic body radiotherapy for unresected pancreatic cancer: A nationwide review[J]. Cancer, 2017,123(21):4158-4167.

[12] PARK J J, HAJJ C, REYNGOLD M, et al. Stereotactic body radiation vs. intensity-modulated radiation for unresectable pancreatic cancer[J]. Acta Oncol, 2017,56(12):1746-1753.

[13] PAREKH A, ROSATI L M, CHANG D T, et al. Stereotactic body radiation for pancreatic cancer: results of an international survey of practice patterns[J]. J Radiat Oncol, 2017,6(3):273-278.

[14] KOONG A C, LE Q T, HO A, et al. Phase I study of ste-reotactic radiosurgery in patients with locally advanced pancreatic cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004,58(4):1017-1021.

[15] SCHELLENBERG D, GOODMAN K A, LEE F, et al. Gemcitabine chemotherapy and single-fraction stereotactic body radiotherapy for locally advanced pancreatic cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008,72(3):678-686.

[16] CHANG D T, SCHELLENBERG D, SHEN J, et al. Ste-reotactic radiotherapy for unresectable adenocarcinoma of the pancreas[J]. Cancer, 2009,115(3):665-672.

[17] SCHELLENBERG D, KIM J, CHRISTMAN-SKIELLER C, et al. Single-fraction stereotactic body radiation therapy and sequential gemcitabine for the treatment of locally advanced pancreatic cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011,81(1):181-188.

[18] HOYER M, ROED H, SENGELOV L, et al. Phase-Ⅱ study on stereotactic radiotherapy of locally advanced pancreatic carcinoma[J]. Radiother Oncol, 2005,76(1):48-53.

[19] POLISTINA F, COSTANTIN G, CASAMASSIMA F, et al. Unresectable locally advanced pancreatic cancer: A multimodal treatment using neoadjuvant chemoradiotherapy (gemcitabine plus stereotactic radiosurgery) and subsequent surgical exploration[J]. Ann Surg Oncol, 2010,17(8):2092-2101.

[20] MAHADEVAN A, MIKSAD R, GOLDSTEIN M, et al. Induction gemcitabine and stereotactic body radiotherapy for locally advanced nonmetastatic pancreas cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011,81(4):e615-e622.

[21] GOYAL K, EINSTEIN D, IBARRA R A, et al. Stereotactic body radiation therapy for nonresectable tumors of the pancreas[J]. J Surg Res, 2012,174(2):319-325.

[22] MURPHY J D, CHRISTMAN-SKIELLER C, KIM J, et al. A dosimetric model of duodenal toxicity after stereotactic body radiotherapy for pancreatic cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010,78(5):1420-1426.

[23] GURKA M K, COLLINS S P, SLACK R, et al. Stereotactic body radiation therapy with concurrent full-dose gemcitabine for locally advanced pancreatic cancer: A pilot trial demonstrating safety[J]. Radiat Oncol, 2013,8:44.

[24] TOZZI A, COMITO T, ALONGI F, et al. SBRT in unresectable advanced pancreatic cancer: preliminary results of a mono-institutional experience[J]. Radiat Oncol, 2013,8:148.

[25] HERMAN J M, CHANG D T, GOODMAN K A, et al. Phase 2 multi-institutional trial evaluating gemcitabine and stereotactic body radiotherapy for patients with locally advanced unresectable pancreatic adenocarcinoma[J]. Cancer, 2015,121(7):1128-1137.

[26] POLLOM E L, ALAGAPPAN M, VON E R, et al. Single- versus multifraction stereotactic body radiation therapy for pancreatic adenocarcinoma: Outcomes and toxicity[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014,90(4):918-925.

[27] SUTERA P A, BERNARD M E, GILL B S, et al. One- vs. three-fraction pancreatic stereotactic body radiation therapy for pancreatic carcinoma: Single institution retrospective review[J]. Front Onco, 2017,7:272.

[28] ROSATI L M, KUMAR R, HERMAN J M, et al. Integration of stereotactic body radiation therapy into the multidisciplinary management of pancreatic cancer[J]. Semin Radiat Oncol, 2017, 27(3):256-267.

[29] DE BARI B, PORTA L, MAZZOLA R, et al. Hypofractionated radiotherapy in pancreatic cancer: Lessons from the past in the era of stereotactic body radiation therapy [J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2016,103:49-61.

[30] MELLON E A, HOFFE S E, SPRINGETT G M, et al. Long-term outcomes of induction chemotherapy and neoadjuvant stereotactic body radiotherapy for borderline resectable and locally advanced pancreatic adenocarcinoma[J]. Acta Oncol, 2015,54(7):979-985.

[31] CHUONG M D, SPRINGETT G M, FREILICH J M, et al. Stereotactic body radiation therapy for locally advanced and borderline resectable pancreatic cancer is effective and well tolerated[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013,86(3):516-522.