儿童库欣病研究进展

惠 敏，刘小海，王任直

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 神经外科，北京 100730)

儿童库欣病与成人库欣病病因相同，均为垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)腺瘤或分泌ACTH细胞增生，分泌过多ACTH，引起肾上腺皮质增生，皮质醇分泌增加，导致一系列代谢紊乱综合征。库欣病在儿童中比较罕见，临床特征不同于成人，其诊疗体系尚不成熟，既需要参考成人的诊疗规范，又有其特殊性。库欣病常常引起儿童生长迟缓和发育异常，早期诊断和治疗对于改善患者预后非常重要[1- 2]。

1 临床特点

儿童库欣病最常见的病因是直径<5 mm的垂体ACTH微腺瘤，其中更常见的是直径≤2 mm的微腺瘤，大腺瘤罕见，其比例远低于成人。 ACTH腺瘤在不同年龄段儿童患者垂体激素分泌腺瘤中所占比例不同，0～11岁儿童中约占54.9%，在12～17岁儿童中占29.4%[3]。

儿童患者的临床表现具有与成人患者不同的特征， 尤其是生长迟缓和发育异常。目前关于发育的>研究很少，临床可见高雄激素假性性早熟表现，男性(85%)较女性(75%)多见[4]。表现为阴毛发育提前，与睾丸体积增长或乳房发育水平不同步。由于肾上腺产生过量睾酮，这部分患者的血清雄烯二酮和睾酮水平明显高于其他患者。

儿童库欣病患者绝大部分会出现体质量增加、多血质面容和生长迟缓，成人中仅65%和81%会出现体质量增加和面容改变。53%的儿童患者有情绪改变，59%出现乏力，均较成人多见。但成人库欣病的典型表现，例如毳毛增多、痤疮和紫纹等在儿童患者中只有不足一半会出现，毳毛增多50%、紫纹49%和痤疮44%。49%儿童患者出现高血压，而成年患者高达77%。肌无力和磕碰后易起瘀斑亦较少见于儿童[3- 5]。

2 诊断进展

2.1 定位诊断

2.1.1 24 h尿游离皮质醇(24 h urinary-free cortisol，24 h UFC)：24 h尿游离皮质醇可用于疑诊皮质醇增多症的儿童的筛查，并推荐连续3 d留取24 h尿。为了提高准确性，可根据儿童的体积或体表面积进行校正[6]。

2.1.2 血清皮质醇节律：正常情况下，皮质醇水平在午夜深睡眠状态下最低(儿童正常值应<50 nmol/L)，清晨达到最高，而库欣病患者昼夜节律消失，午夜睡眠状态下皮质醇会升高到与清晨相似的水平[7]。

2.1.3 小剂量地塞米松抑制试验(low dose dexamethasone suppression test，LDDST)：小剂量地塞米松抑制试验参考成人，按0.5 mg q 6 h口服地塞米松48 h。若受试者体质量<40 kg，建议剂量调整为30 mg/(kg·d)。分别检测基础状态下、服药后0 h、服药后24 h和服药后48 h 4个时间点血总皮质醇水平。94%的儿童患者LDDST不被抑制，与成人相似。1 mg过夜小剂量地塞米松抑制试验也可用于诊断，但目前尚未证实其可靠性[5,8]。

2.1.4 其他：有报道午夜唾液皮质醇诊断儿童库欣综合征灵敏度和特异度较高(95.2%，100%)，且在成人库欣综合征诊断中效果优于尿游离皮质醇(UFC)，因此未来可能会用于儿童库欣综合征的筛查，需要根据不同年龄进行分析，正常值尚未确定[5,8- 9]。

2.2 定位诊断

2.2.1 血清促肾上腺皮质激素(ACTH)：疑诊库欣病的儿童患者需检测基础状态下的血清ACTH水平(9 am)，以判断过量皮质醇的来源。库欣病患者的血ACTH通常分布在12～128 ng/L(正常值10～50 ng/L)[5]。

2.2.2 大剂量地塞米松抑制试验(high dose dexamethasone suppression test, HDDST)：很多儿童及成年库欣病患者可仅凭小剂量地塞米松抑制试验(LDDST)中皮质醇水平被抑制的程度区分库欣病与异位ACTH分泌肿瘤。因此大剂量地塞米松抑制试验(HDDST)是否作为诊断必需项目尚存在争议。约87%的儿童患者HDDST可被抑制[4]。

2.2.3 垂体影像学：MRI对于诊断儿童库欣病和指导经蝶手术治疗非常重要。多数儿童患者的垂体ACTH腺瘤为直径<5 mm的微腺瘤，因此MRI阳性率低于成人。仅有63%的儿童患者在增强MRI中可发现垂体ACTH腺瘤。

2.2.4 双侧岩下静脉窦取血(bilateral inferior petrosal sinus sampling, BIPSS)：对于垂体MRI阴性的成人患者，双侧岩下静脉窦取血(BIPSS)已成为常规检测项目。儿童患者中，由于异位ACTH综合征极为少见，BIPSS主要用于判断垂体ACTH腺瘤的偏侧性[1,5]。由于全身麻醉可能会影响ACTH分泌，成人行BIPSS不需要全身麻醉，而儿童患者全身麻醉下行BIPSS结果更可靠[4- 5]。BIPSS与术中探查结果一致的比例约为75%～80%[5]。

2.3 基因诊断

31%的儿童患者体细胞携带有泛素特异性蛋白酶(USP8)基因突变，是儿童库欣病常见病因，成人患者中比例更高(41%)。携带突变患者肿瘤复发率约为46.2%，高于无此突变的患者(10.3%)。因此该突变对儿童库欣病的诊断、靶向治疗及预后评估均有重要意义[10- 11]。芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)基因突变常见于家族性垂体腺瘤，而仅有1.4%的儿童库欣病患者携带该突变[5,12- 13]。由于致病性基因突变很少，散发患者中尤其罕见，因此儿童库欣病的基因诊断尚未广泛应用。

3 儿童库欣病的治疗

首选治疗为经蝶窦手术切除。若患者无法耐受手术，可尝试垂体放射治疗、药物治疗或肾上腺切除。早期治疗可有效降低对儿童患者生长发育的影响。

3.1 手术治疗

经蝶窦手术(transsphenoidal surgery，TSS)是儿童库欣病的一线治疗方法，其目的是在尽量保留正常垂体前叶和后叶功能的前提下选择性全切肿瘤。术后血浆皮质醇水平<50 nmol/L为治愈。

1982—2008年经蝶窦手术治疗儿童库欣病的治愈率约为61%，其中术前行BIPSS者，TSS治愈率为76%[14]。各中心TSS治愈率为45%～78%，极少>90%。成人TSS治愈率约为72%～96%，高于儿童。术后血清皮质醇水平最低值越低，短期(3个月)缓解率越高，但与长期缓解率不相关[15]。术前MRI发现肿瘤、术中肿瘤明确全切和术后生化指标恢复正常均提示预后良好。病程长短对手术结果无影响。经蝶窦手术死亡率约为0.4%～2.0%，并发症发生率约为35%[16]。导致手术失败或预后不良的因素包括：侵袭性肿瘤、大腺瘤、术者手术经验缺乏、MRI阴性、临床表现严重及抑郁症的出现等[14]。

由于蝶窦的气化程度直到12岁左右才能达到成人水平，因此儿童经蝶窦手术的难点在于蝶窦气化不良。即使是操作熟练的外科医生也有失败的可能[4- 5]。

经蝶窦手术风险主要在于对垂体近期及远期功能的影响，因此应密切监测围手术期垂体功能。97%的患者术后1个月内出现低皮质醇血症，部分患者出现肾上腺功能低下表现，例如乏力、头痛和心悸等。因此TSS术后的激素替代是必需的，尤其是术后6～8个月内。推荐用法为氢化可的松12～15 mg/(m2·d)，每日2～3次。随着下丘脑-垂体-肾上腺轴的恢复可规律减量。每月检测1次血皮质醇，直至达到150 nmol/L时减停。大约一半患者在治愈1年后可减停，其余患者2年内均可减停。垂体后叶功能低减是TSS术后最常见的并发症[16- 17]。尿崩症亦比较常见，但很少持续。

儿童患者经蝶窦手术术后复发率约为25%，常出现在术后2年左右。一旦复发，一般首选再次经蝶窦手术，其次可考虑垂体放疗和长期口服药物控制高皮质醇血症。若均失败可考虑切除双侧肾上腺。即使是手术明确治愈，术后皮质醇水平极低甚至检测不到的患者，术后15年内仍有复发可能，因此儿童库欣病患者需要终生随诊监测。

3.2 垂体放射治疗

由于儿童患者对放射治疗较成人更敏感，垂体放射治疗曾是儿童库欣病的一线治疗方法。而目前仅作为经蝶窦手术治疗失败后的二线治疗方法，用于不能耐受二次手术或MRI未见肿瘤的复发患者。常用方案为应用4-到15-MeV线性加速器，通过三野技术(两个外侧、一个正面)，总照射剂量为45 Gy，25分割，35 d 1疗程。过去26年垂体放射治疗在儿童患者中的治愈率为85%，治疗后平均0.80年达到治愈[3]，成人患者仅为56%～83%，平均治愈时间为1.5—4年[18]。但是，垂体放射治疗常带来垂体功能损伤等许多并发症。

3.3 药物治疗及双侧肾上腺切除

皮质醇生成抑制剂(甲吡酮、酮康唑和米托坦)、糖皮质激素受体抗体(米非司酮)和ACTH释放调节剂(多巴胺和生长激素受体激动剂)等药物可用作辅助治疗。由于药物不能完全控制皮质醇生成，并且长期应用会有一定不良反应，例如甲吡酮会加重高血压和导致高雄激素血症，酮康唑导致胃肠道不适和皮疹，偶尔会引起严重肝损害等，因此目前不推荐长期药物治疗，只紧急用于患者一般情况较差、术前准备、手术治疗效果不佳以及放疗后病情仍未控制等情况。尽管Nelson综合征这一致命并发症在儿童患者中发生率高于成人，对于有生命危险或者无法行TSS手术的儿童患者，也可选择双侧肾上腺切除[5,19]。

4 儿童库欣病治疗后的生长和认知

很多儿童患者确诊时已表现生长迟缓，因此使患者身高和机体成分(body composition)达到正常水平是极大的挑战。多数患者手术治愈的1年后开始体质量减轻，生长速度加快，但是由于生长激素(growth hormone，GH)缺乏，患者追赶生长及成年后的最终身高仍无法达到正常水平。可于经蝶窦手术或放疗结束后3—6个月检测GH水平，一旦缺乏立即补充治疗，剂量为0.025 mg/(kg·d)。正常的机体成分更加难以达到。多数患者治疗后3.9年BMI值仍高于正常，7年后总体脂和腹部脂肪/皮下脂肪比值均高于正常。部分患者治疗后发育提前，促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)实验阳性者可予GnRH类似物治疗[3- 5,20]。部分患者骨密度无法完全恢复正常，成年后骨质疏松风险增加。

长期暴露于高水平皮质醇环境使得儿童患者出现脑萎缩,其中颞叶、杏仁体和海马区较为明显，导致行为和认知功能损害。治疗后皮质醇水平恢复期间很多儿童患者会出现注意力难集中和记忆力下降等，此时应给予合适的教育方式和心理疏导。经蝶窦手术治愈1年后，儿童患者脑萎缩几乎可完全恢复，影像学异常完全消失，但认知功能的损害，尤其是短期记忆无法完全恢复，因此仍无法获得正常的生活质量。而成人的脑体积和认知功能均可恢复正常[5,20]。

5 小结

儿童库欣病具有很多与成人不同的特点，尤其是生长和发育受到显著影响。但相关研究缺乏，早期诊断困难。儿童患者应参考成人库欣病诊断流程进行确诊。目前首选的治疗为经蝶窦手术。多数儿童患者预后较好。未来需要更多研究来规范地评价患者治疗后远期认知功能和精神状态。同时还需要更多研究揭示肿瘤发生机制，并依此开发新的治疗药物[3- 4]。