妊娠相关血浆蛋白A在心血管疾病中的研究进展

王子健 综述 李卫萍 审校

(首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心，北京 100050)

妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)于1974年首先由Lin等[1]在孕妇血清中发现，妊娠期由胎盘合体滋养层细胞及蜕膜细胞分泌，因此得名。后经杂交和逆转录聚合酶链反应方法证实，PAPP-A还可由人成纤维细胞、成骨细胞、骨髓基质细胞、卵泡颗粒及黄体细胞、血管平滑肌细胞及单核细胞等多种不同类型细胞合成分泌。PAPP-A既往一直用于妇产科学研究，Bayes-Genis等[2]于2001年首次发现急性冠脉综合征(ACS)患者血清中PAPP-A明显高于稳定型心绞痛(SAP)患者及正常人，同时对心脏猝死患者的尸检发现PAPP-A在破裂斑块的纤维帽肩部区域、脂质核心周围和巨噬细胞上高度表达，因此提出PAPP-A是ACS的新标志物。此后众多学者对PAPP-A在心血管疾病中的临床应用展开了一系列研究。现对近年来关于PAPP-A的生物学特性、信号传导通路及在心血管疾病中的基础与临床研究的新进展进行综述。

1 PAPP-A的分子结构

PAPP-A属于金属结合蛋白酶锌指多肽超家族成员。孕妇血清中的PAPP-A 为异源四聚体，由2个PAPP-A亚基和2个嗜酸性主要碱性蛋白前体(proform of eosinophil majo basic protein，ProMBP)通过二硫键组成PAPP-A/ProMBP复合体，ProMBP是PAPP-A的内源性蛋白水解活性抑制剂。在非妊娠妇女血清中PAPP-A以同型二聚体形式存在。PAPP-A是一种二聚体糖蛋白，由两个相对分子质量200 000的多肽链以二硫键连接而成，而ProMBP亚基相对分子质量为50 000～90 000。经cDNA序列分析确定PAPP-A分子中有4个锌原子、82个桥接的胱氨酸残基、14个供N-糖基化的位点及7个连接葡萄糖的位点。PAPP-A在70℃时部分破坏，pH 2或pH 12时完全破坏。通过杂交技术和荧光标记法确定PAPP-A和ProMBP的基因分别位于第9和第11对染色体。

2 PAPP-A作用的信号传导通路

已有研究表明PAPP-A主要通过调节胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGFs)轴发挥作用。PAPP-A能特异地水解胰岛素样生长因子结合蛋白4和5(insulin-like growth factor binding protein 4 and 5，IGFBP-4、IGFBP-5)，降低其与IGFs的结合能力，从而释放IGFs，使IGFs(特别是IGF-Ⅰ)和其受体结合能力增强[3]。但是PAPP-A水解两者的过程有区别，前者是IGFs依赖性，IGFs存在时水解速度正反馈性增加。相反，IGFBP-5水解过程中，IGFs存在时，水解速度降低。IGF-Ⅰ、IGFBPs以及PAPP-A 构成一个信号转导系统，三者动态平衡构成IGFBPs轴，最终调节依赖IGF-Ⅰ的细胞生物效应。IGF-Ⅰ是胰岛素家族中的一种由70种氨基酸组成的蛋白多肽，它可以通过促进单核巨噬细胞摄取低密度脂蛋白胆固醇、平滑肌细胞增殖和迁移形成粥样硬化斑块、合成分泌促炎因子和趋化因子、增加肿瘤坏死因子-α(TNF-α)基因表达与合成，使纤维帽变薄易于破裂，发生ACS。PAPP-A通过IGF-Ⅰ发挥生物学作用的具体信号传导通路如下所述。

游离的IGF-Ⅰ结合IGF-Ⅰ受体后，会募集磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinases，PI3K)到质膜上并将其激活。PI3K可以磷酸化磷脂酰肌醇，增加磷脂酰肌醇-3、4、5三磷酸浓度。PI3K是脂蛋白激酶的激活配体，PI3K浓度增加可以激活质膜上的3-磷脂酰肌醇依赖的蛋白激酶1、蛋白激酶B(Akt)，而蛋白激酶1、蛋白激酶2可以磷酸化Akt的不同位点进而使Akt完全激活。Akt级联反应会引起一系列下游反应受激活或抑制，Akt可以作用一系列细胞内的抗凋亡底物，Akt磷酸化Bcl-2相关死亡激活子(Bcl-2-associated death promoter)并抑制其作用，也可以激活小鼠双微体2同系物(mouse double minute 2 homologue)，进而抑制细胞凋亡。同时，Akt可以磷酸化转录因子叉头框蛋白O(Forkhead box O)，激活一系列相关转录途径，促进细胞氧化磷酸化，增加细胞伴侣、热休克蛋白、抗氧化蛋白的水平，降低氧自由基含量[4]。另一方面，IGF-Ⅰ通路可以和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路共同作用发挥功能。Akt直接磷酸化并激活mTOR，促进通路下游生长因子合成，促进细胞增殖[5]。此外，PAPP-A也可以通过Akt通路激活核因子-κB，促进内皮细胞表达、合成组织因子显著增多，进而增强凝血功能，促进血栓形成[6]。

3 PAPP-A在心血管疾病中的研究

3.1 PAPP-A与动脉粥样硬化

近年国内外学者对PAPP-A在动脉粥样硬化及易损斑块发展中的作用及其机制进行了深入的基础研究。Harrington等[7]发现PAPP-A基因敲除小鼠在20周的高脂饮食后动脉损伤很轻或没有进展，载脂蛋白E(apoE)基因敲除小鼠主动脉病灶处PAPP-A、IGFBP-4和IGF-Ⅰ的mRNA表达升高8～20倍，而PAPP-A/apoE双基因敲除小鼠主动脉粥样硬化斑块病灶较apoE基因敲除小鼠减少了60%～80%。Conover等[8]报道apoE基因敲除小鼠在给予PAPP-A转基因过表达后，主动脉粥样斑块病灶的面积增加了3.5倍，而病灶数目没有变化。Bale等[9]研究表明，高脂喂食建立的小鼠模型中，下调PAPP-A基因表达可使主动脉斑块负荷减轻70%，并使双侧头臂动脉斑块坏死核心缩小，纤维帽趋于稳定。

体外细胞实验研究证实促炎因子(C反应蛋白、白介素-1β、TNF-α)可以不同程度地刺激成纤维细胞、人冠状动脉平滑肌细胞、内皮细胞和单核细胞分泌PAPP-A，提高IGF-Ⅰ的生物活性[10]。PAPP-A促进内皮细胞合成分泌内皮素-1，抑制一氧化氮合成，导致内皮功能紊乱、血管收缩和舒张功能障碍[11]。Tang等[12]研究显示PAPP-A通过激活IGF-Ⅰ/PI3K/Akt信号传导途径，抑制巨噬细胞肝X受体α(liver X receptors α)表达，从转录和转位水平下调ATP转运体A1、ATP转运体G1、清道夫受体B1表达，抑制巨噬细胞的胆固醇外流，最终导致巨噬细胞内脂质过量蓄积，易于形成泡沫细胞。上述基础研究均证实PAPP-A可以直接促进动脉粥样硬化斑块的发生发展，而不仅仅只是炎症标志物。

临床研究中，Heider等[13]研究发现颈动脉斑块不稳定患者的血清PAPP-A水平显著高于斑块稳定患者，在调整性别、年龄和颈动脉狭窄程度后差异仍具有显著性。血清PAPP-A水平预测不稳定斑块的阳性预测值为68.8%。Brugger-Andersen等[14]通过血栓抽吸装置获取急性ST段抬高型心肌梗死患者罪犯血管的动脉粥样血栓斑块，发现PAPP-A在斑块的细胞外基质中表达丰富。Wu等[15]采用虚拟组织学血管内超声检测了SAP及非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者975个冠状动脉血管斑块情况，结果显示，存在不稳定斑块特别是有薄帽纤维瘤和大坏死核心的患者血清PAPP-A水平显著高于稳定斑块患者。

3.2 PAPP-A与冠心病

近年进行的一些大样本临床试验进一步证实了PAPP-A 在ACS的早期诊断及预后评估中的价值。Al-Mohaissen等[16]根据PAPP-A、髓过氧化物酶(MPO)和粒细胞相关蛋白8/14计算斑块破坏指数，该指数在诊断NSTEMI时特异性显著优于冠状动脉造影，可以用于区分NSTEMI与其他肌钙蛋白升高的疾病。von Haehling等[17]研究了PAPP-A在预测胸痛患者发生不良心血管事件的价值。该研究观察了2 568例因胸痛入院的患者，其中55%为SAP、45%为ACS，终点事件包括支架内血栓形成、急性心肌梗死、缺血性卒中和心源性死亡。结果发现ACS的PAPP-A水平显著高于SAP组，左室射血分数(LVEF)<35%组的PAPP-A显著高于LVEF≥60%组。随访3个月后，203例(7.9%)发生终点事件，其PAPP-A水平显著高于无事件组。多因素回归分析显示无论是在SAP还是ACS组，PAPP-A>34.6 mIU/L都是90 d内发生不良心血管事件的独立预测因子。整个研究人群中，PAPP-A能分别独立预测心肌梗死、缺血性卒中和心血管死亡，而支架内血栓的独立预测因子为LVEF和糖尿病。Bonaca等[18]入选3 783例NSTACS 患者，探讨PAPP-A 对心血管死亡和心肌梗死的预测作用。结果显示PAPP-A≥6.0 μIU/mL组的患者年龄更大，合并高血压、高血脂、心力衰竭、肾功能不全，以及高脑钠肽、高敏C反应蛋白(hsCRP)和MPO水平的比例更高。在校正肌钙蛋白I、ST段偏移、年龄、性别、糖尿病、吸烟、高血压和冠状动脉疾病病史等因素后，PAPP-A能独立预测30 d内和1年的心血管死亡和/或心肌梗死。在风险评估模型中加入MPO>670 pmol/L、hsCRP>15 mg/L和脑钠肽>80 pg/L后，仅PAPP-A仍有预测价值。Li等[19]进行了一项荟萃分析，共纳入14项研究12 830例ACS患者，结果表明PAPP-A水平升高导致全因死亡率增加78%，全因死亡和非致死性心肌梗死发生率增加75%，心血管事件发生率(包括心源性死亡、心肌梗死、再血管化)增加58%。

目前PAPP-A在评估SAP预后作用的研究结果不完全一致。Iversen等[20]入选了4 243例SAP患者，随访2.8年，结果发现在校正了多种危险因素和入选前的治疗药物后，PAPP-A≥4 mIU/L预示复合终点事件(全因死亡及心肌梗死)和全因死亡风险分别增加51%和68%。Zengin等[21]通过对534例SAP及393例ACS患者的长期随访研究发现，PAPP-A>11.4 mU/ L时，整个研究人群的心血管病死率显著增加，在ACS人群预测作用更为显著，对于肌钙蛋白I阴性的ACS患者，PAPP-A水平升高会增加不良预后的风险，但不能预测SAP预后情况，与之前的研究并不一致。

3.3 PAPP-A与高血压

Kim等[22]的研究显示游离胎儿DNA(cell-free fetal DNA)、PAPP-A与早期妊娠时高血压预测有关，然而Ceylan等[23]的研究得出了相反的结论。Cai等[24]荟萃分析了20项研究共3 332例患者，结果显示原发性高血压和妊娠期高血压患者的PAPP-A水平均显著高于健康对照人群，提示PAPP-A可以用于高血压的早期诊断。其机制可能与PAPP-A介导IGFs轴导致的细胞外基质改变、一氧化氮水平降低、PAPP-A促进炎症因子释放引起血管内皮细胞损伤有关。

4 PAPP-A与心血管相关疾病

糖尿病是冠心病的等危症。Li等[25]报道ACS合并2型糖尿病患者血清PAPP-A水平显著高于未合并糖尿病患者，其预测2年心血管事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中)的作用优于传统危险因素(hsCRP、肾小球滤过率及LVEF<50%)。Hjortebjerg等[26]研究表明1型糖尿病患者循环中的IGFBP-4的C末端片段和N末端片段水平可预测全因死亡和心血管死亡的风险。基础实验证实正常人肾小球有特异性的PAPP-A 表达，在发生糖尿病肾病时PAPP-A的表达显著增加。对PAPP-A基因敲除小鼠使用链霉素诱导建立糖尿病小鼠模型，其出现糖尿病肾脏病理改变的过程(肾小球囊增厚、肾小球体积增大、系膜基质增多和巨噬细胞浸润)显著慢于同样方法诱导的野生型小鼠，提示PAPP-A可以促进糖尿病肾病的发生发展[27]。

众所周知，肾功能衰竭期患者心血管事件发生率及病死率高。Mazur-Laskowska等[28]研究显示，肾功能衰竭透析患者血清PAPP-A平均水平是正常参考值上限的2倍，与N端脑钠肽前体、血钠、炎症及营养不良的标志物水平显著正相关，是预测患者心功能不全、炎症水平及营养不良的生化标志物。Kalousova等[29]检测了1 098例接受血液透析的糖尿病患者，PAPP-A水平增高预示心脏猝死、卒中、感染性死亡和全因死亡风险升高。

Wang等[30]研究了205例急性缺血性卒中患者血清PAPP-A、中枢神经特异蛋白和hsCRP对预后的评估价值，结果显示脑卒中患者这3个指标均较正常组升高，其中中枢神经特异蛋白和hsCRP在大面积脑梗死和神经功能损害严重的患者中升高显著，而PAPP-A升高水平直接与卒中严重程度密切相关。Wang等[31]还检测了急性缺血性卒中患者血浆多项炎性指标(可溶性CD40配体、胎球蛋白A、PAPP-A)和颈动脉斑块的相关性，结果发现不稳定斑块患者PAPP-A水平显著高于稳定斑块患者，其中斑块破溃者的PAPP-A水平显著高于未破溃者，而胎球蛋白A和可溶性CD40配体则是斑块形成的预测指标。

5 针对PAPP-A的干预措施

近期，Conover等[32]给高脂饮食喂养的apoE敲除小鼠腹腔内注射PAPP-A的单克隆抗体，结果使主动脉的斑块负荷减少70%。尽管这一干预措施尚不能应用到人体，但该研究结果直接证明PAPP-A将是用于抑制动脉粥样硬化进展的潜在治疗靶点。目前临床上有些学者探讨了抗氧化剂拮抗PAPP-A的作用。Resveratrol是一种天然多酚类物质，具有保护心血管系统的作用，研究表明Resveratrol可以抑制TNF-α和白介素-β诱导的人冠状动脉平滑肌细胞PAPP-A蛋白和mRNA表达以及IGFBP-4蛋白水解活性增加[33]。另一种强抗氧化剂N-Acetylcysteine可以抑制TNF-α对人冠状动脉内皮细胞和平滑肌细胞PAPP-A表达的诱导作用。斯钙素(stanniocalcin,STC) 是一种分泌性糖蛋白激素，参与钙/磷代谢、线粒体氧化磷酸化及炎性反应等多种调控。新近研究发现STC可以特异性抑制金属蛋白酶家族成员，STC-1、STC-2在体外可以抑制PAPP-A功能[34]，在体实验中STC-2可以抑制IGFs轴的功能[35]，过表达的STC-2通过抑制PAPP-A显著减缓高胆固醇血症小鼠动脉粥样硬化斑块进展[36]。Miedema等[37]给予ACS患者阿托伐他汀每天各10 mg和80 mg治疗，结果发现高剂量治疗组治疗1个月后PAPP-A水平明显降低，治疗后6个月hsCRP水平降低，但低剂量阿托伐他汀或氟伐他汀则无此作用。

综上所述，近年来越来越多的实验证据表明PAPP-A参与动脉粥样硬化的发展，不仅是预测不良心血管事件发生的独立危险因素，也是具有临床应用前景的潜在治疗靶点。同时PAPP-A与高血压、糖尿病、脑卒中、慢性肾脏疾病、外周动脉疾病等密切相关。但是PAPP-A在心血管系统中具体的生物学作用仍未完全阐明，有待于更深入的基础和临床研究试验来解决以下问题：(1)除外IGF-Ⅰ/IGFBP- 4信号传导通路，PAPP-A对心血管系统直接或间接的生物学作用；(2)临床上制定统一规范可行的PAPP-A测定方法及正常参考范围；(3)血清中总PAPP-A、游离PAPP-A及IGFBP-4片段，哪个指标能更好地用于疾病的诊断、危险分层及预后评估。

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