前哨淋巴结活检术在乳腺癌保乳手术治疗中的临床应用与价值

徐　前，倪启超

（南通大学附属医院普外科，江苏226001）

乳房疾病多发生于女性，乳腺癌在女性恶性肿瘤中位列第一，也是危害妇女身心健康的常见疾病[1]。外科手术是治疗乳腺癌的主要手段，自经典的切除乳房和腋窝淋巴结清扫术出现以来，在很长一段时间，此术式一直是治疗乳腺癌的重要方法[2]。当下环境、压力的变化，生活方式的改变，妇女对健康的关注，乳腺癌的早期筛查、检出率的增加，多因素使得乳腺癌的发病率增高，发病年龄下移。出于对术后并发症及恢复时间的担忧及对美的追求，许多乳腺癌患者无法接受传统切除根治术，迫切需要新的且行之有效的手术方法。随着医学技术的发展，医疗工作者的不断探索、创新，保乳手术及前哨淋巴结活检术已逐渐成为乳腺癌手术治疗中的一种常用且疗效较好的手术方式。

1　乳腺癌保乳手术的发展

乳腺癌的Halsted根治术开始于19世纪，20世纪50年代出现乳腺癌扩大根治术，而60年代已经逐渐改变为乳腺癌改良根治术[3]，70年代美国学者Fisher提出：乳腺癌一开始就是全身性疾病，原发灶和区域淋巴结的处理方式不会影响患者的生存率。后来全球多项极具代表性的前瞻性随机对照试验，对乳腺癌保乳手术与乳房切除术的疗效进行比较，证实了保乳手术的安全性、可行性，同时也指出了保乳术后放疗成为必须治疗。80年代全球各大癌症中心达成共识，保乳手术联合术后放疗可以取得与乳房切除手术同样的疗效，无论是复发生存率还是总生存率差异均无统计学意义。保乳手术成为早期乳腺癌优先考虑的手术方式[4-5]。我国在20世纪80年代以后，对保乳手术的方法、适应证、禁忌证等进行了初步探讨，并形成初步共识。总体而言，我国的保乳手术比例明显低于欧美国家，在手术适应证的选择、保乳手术切缘的检测、判定，术后效果的评价标准等均与欧美国家存在一定的差异[6]。但随着我国乳腺癌治疗的规范化教育，医师间的团结协作，乳腺癌知识的普及，保乳手术在乳腺癌手术治疗中的比例逐年增加，保乳手术逐渐成为乳腺癌治疗的主要手术方式。

2　乳腺癌前哨淋巴结活检术

由于腋窝淋巴结的转移情况是乳腺癌独立的预后因素，腋窝淋巴结的转移数目、转移水平、结外浸润程度，与乳腺癌预后息息相关。因而腋窝淋巴结的清扫是浸润性乳腺癌标准手术的一部分，能更明确乳腺癌的分期，从而指导术后的进一步治疗。传统的腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection，ALND）术后容易出现上肢水肿、疼痛及肩关节活动受限等诸多并发症，严重影响了患者的生活质量[7]。20世纪90年代，根据腋窝淋巴结的引流特点，逐渐确定了前哨淋巴结活检术（sentinellymph node biopsy，SLNB）。世界各地的研究者对SLNB的成功率、准确率、敏感性、阴性预测值、假阴性率等进行了大量研究，结果表明，SLNB具有较高的准确率和低阴性率[8-9]。SLNB可以准确进行腋窝淋巴结分期，对腋窝淋巴结阴性患者，不再行腋窝淋巴结清扫术，不仅可以减少腋窝清扫的术后并发症，也是一种创伤小、准确率高的了解腋窝淋巴结分期的方法。

2.1SLN的识别和定位SLN从解剖学角度讲是指收纳某器官、某区域组织淋巴液的第一站淋巴结。在乳腺癌中，SLN不仅是引流乳腺原发肿瘤的第一站淋巴结，也是引流整个乳腺器官的第一站淋巴结[10]。从理论上看，若是前哨淋巴结没有转移，则肿瘤转移到该区域另外淋巴结的可能性也很小，不必进一步扩大手术范围。SLN的识别与定位需要用到示踪剂，目前常用的示踪剂包括蓝染料和核素标记物，有的指南推荐联合使用蓝染料和核素示踪剂，因其明显降低乳腺癌SLNB的假阴性率[11]。其次，选择何种示踪剂更多的是根据医师接受的培训和经验，并不是示踪剂本身的成功率。示踪剂：（1）蓝染料：常用的包括亚甲蓝、专利蓝等，亚甲蓝安全、价廉,在国内普遍使用。国外多采用专利蓝和异硫蓝，国内市场供量较少,且价格昂贵。（2）核素示踪剂：目前多采用99mTc标记的硫胶体。其优点是术前即可在腋窝探测到热点，可以更准确的发现前哨淋巴结，同时可以在术前、术中、术后比较切除前哨淋巴结以后的同位素计数，从而确定前哨淋巴结是否全部取出[12]。但99mTc的半衰期较短，且有些患者担心放射性辐射的问题，限制了它的可用性。由于前哨淋巴结的引流特性，示踪剂无论注射在肿瘤周围的乳腺实质，或是表面的皮内或皮下，乳晕区等部位，效果都类似，但各有特点。目前临床仍有一种纳米碳混悬注射液，注射到肿瘤局部组织后，短时间内就被巨噬细胞吞噬，迅速进入引流的毛细淋巴管和相应的引流淋巴结，从而使淋巴结染成黑色，实现了肿瘤区域引流淋巴结的活体染色。纳米碳作为前哨淋巴结示踪剂，能够显示的染色淋巴结多，缺点是能够使SLN及其周围淋巴结染色。为降低假阴性，目前使用较多的是染色法加同位素示踪剂，减少假阴性[13-14]。

2.2SLN活检的手术方法若使用亚甲蓝检测，术前将大约2mL 1%亚甲蓝注射到乳晕区皮下及肿瘤周围皮下，局部按摩10min以促进淋巴管对亚甲蓝的吸收。肿瘤切除20~30min后，于近腋窝处作3~4cm弧形切口，暴露切口后，寻找蓝染的淋巴管或淋巴结，按一定的顺序向腋窝部寻找被蓝染的淋巴结即为前哨淋巴结。如果使用的是99mTc，需使用探测仪在标记的热点附近选切口，取出前哨淋巴结。摘出的淋巴结的部位及数目应准确记录[15-16]，并送快速冰冻病理。术中冰冻提示前哨淋巴结阴性患者不再清扫腋窝淋巴结，阳性患者需进一步行腋窝淋巴结清扫。若患者前哨淋巴结不显影，则再切开口探查，将肉眼所见或触及的肿大淋巴结切除送快速冰冻病理检查[17]。

2.3SLN术中病理SLNB的最终推广必须有术中准确确定前哨淋巴结病理情况的技术支持。准确的病理结果决定了进一步的手术方案。国外较早采用的是术后病理的方案，直到2005年，第二届乳腺癌共识会上，确定前哨淋巴结的术中病理诊断，同时推荐使用印片细胞学（touch imprint cytology，TIC）和冷冻切片（frozen section，FS）做快速病理检查。各研究机构对术中TIC的敏感度、特异度、准确性均有不同程度的研究，研究发现，TIC的假阴性率与前哨淋巴结的大小及肿瘤浸润类型有关，假阳性率与内皮或上皮细胞增生活跃，从而形态上与转移类似。但其拥有不损耗样本，操作简单等优点，同时增加取样面积，多层面印片等能提高准确率，因而应用广泛。而对于术中FS，目前认为FS对大的转移灶比对微转移更为敏感。而其假阴性率可能与肿瘤的微转移，及术前化疗有一定关系。而其最大的缺点就是损耗样本。因此目前有临床实践提出，联合应用TIC及FS，从而提高SLN术中检测的准确率[18]。

由于免疫组化染色法比常规的病理HE染色，更能有效的发现微小转移灶，因此有人提出观点，如何消除免疫组化耗时较长的缺点，建立一种快速的术中免疫组化方法，从而能更准确快速的检测出SLN微小转移灶。已有国外研究出加强聚合体一步染色法（enhanced polymer one-step staining，EPOS），用于术中诊断，其具有快速、简便、准确等优点，同时耗时也较短，大概20分钟左右。其准确度、敏感度、特异度均高于单独应用TIC或FS。但其优势更多的体现在微小转移的检测中，其假阳性率主要在孤立肿瘤细胞中，可能提高了腋窝淋巴结的分级，造成不必要的腋窝淋巴结清扫[19]。因此，它的使用应尽量由有经验的病理学专家阅片，减少假阳性率。

2.4术中分子诊断在2006年的美国圣安东尼奥乳腺会议上，报道了一种基于RT-PCR的SLN淋巴结快速检测技术—Breast Lymph Node（BLN）检测，它通过检测上皮细胞CK-19和乳球蛋白（MG），检测阈值确定大于0.2mm的转移灶。其后进行的国内外多家、多中心、前瞻性研究进一步确定了其在敏感度、准确度等方面，明显优于TIC及FS，同时还降低了逐层切片的病理检测的工作量，又快速简便、可重复性强，可以作为前哨淋巴结术中乃至术后诊断的首选。而最新的研究又提出了一步核酸扩增（onestep nucleic acid amplification，OSNA），通过反转录环状介导的DNA扩增技术，检测CK19的拷贝数，从而可以更准确的及可重复的评估量化小的转移量，因而更准确的评价SLN[20-21]。以BLN及OSNA为代表的SLN的术中分子诊断技术，可以检测更多的组织，并且结果客观，标准化，重复性好，代表了未来检测的新方向。鉴于SLN的术中分子检测在我国尚未获准临床应用，目前此项技术的应用仍需不断探索。

3　讨　论

传统的乳腺癌根治术有许多术后并发症，如切口感染，术中、术后出血，皮下积液，皮瓣坏死，肩关节活动受限，淋巴水肿，疼痛等等。这些并发症与手术方式，手术时间，手术者的熟练程度，患者自身的体质情况等多种因素有关。而保乳联合前哨淋巴结活检在手术时间，术中出血量，术后拔管时间，肩关节功能优良率，住院时间等术后并发症方面均明显优于传统手术。采用保留乳房的手术治疗，不仅能获得与乳房根治性手术同样满意的疗效，且避免了乳房缺失，保持患者身材完好，有效减少了患者的心理负担，提高了患者生活质量。而SLNB的应用，避免了对淋巴结阴性患者的腋窝清扫，同时避免了因腋窝淋巴结清扫所引起的患肢水肿、功能障碍、肩关节功能损伤等并发症，明显提高患者的生存质量[22-23]。

保乳手术治疗主要针对有保乳意愿且无保乳禁忌证的患者，如临床Ⅰ期、Ⅱ期的早期乳腺癌，肿瘤最大直径≤3 cm，Ⅲ期患者（炎性乳腺癌除外）经术前化疗或内分泌治疗降期后达到保乳手术标准时也可以慎重考虑，保乳手术适应证较前稍宽，并且以前的禁忌证有的已变为适应证。而前哨淋巴结活检术与腋窝淋巴结的情况有关，与乳腺原发肿瘤的类型无关[24]。就目前的研究结果看，前哨淋巴结几乎均定位于Ⅰ水平，特别是胸大肌外侧缘的外侧淋巴结，这是对“跳跃转移”理论的挑战。其次，25%左右的乳房淋巴液汇流于内乳淋巴结，乳房不同位置的癌，也可发生内乳淋巴结转移，内乳淋巴结的状态对乳腺癌预后也有很高的价值。因此，进行前哨淋巴结活检的患者是否应对内乳淋巴结进行影像学或活检评价，仍需进一步证实。

虽然相对于传统的乳腺癌根治术，保乳联合前哨淋巴结活检术具有较大的优势，但其在我国的应用尚未达到临床推荐的水平。究其原因，其一，与乳腺癌的知识普及和患者的认知度有关，许多患者对保乳联合前哨淋巴结活检术的临床效果存在疑虑，宁愿选择自认为相对“彻底”的手术方式。其二，与患者的经济条件与医疗条件有关，放疗是保留乳房的重要治疗，保留乳房的治疗以及放疗所需的费用较高，多数患者会将经济作为重要的考虑因素。其三，医者的手术水平、医疗观念，以及目前的医患关系也是保乳及前哨淋巴结活检术治疗的限制因素之一。相信，随着医疗技术的发展，疾病知识的普及，及肿瘤治疗理念的宣传，医患能共同达到以最小的医疗达到最佳的疗效的追求。

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